Obnovení buněčné paměti blokuje rakovinné buňky v přizpůsobení se úniku.
Northwestern University Biomedicínské inženýři vyvinuli zcela nový přístup k terapii rakoviny, který zdvojnásobil účinnost chemoterapie ve studiích na zvířatech.
Tato průkopnická metoda spíše než zaměření na přímé zabíjení rakovinných buněk brání buňkám v přizpůsobení způsobem, který jim umožňuje odolat léčbě. Blokováním této evoluční únikové trasy se tato nemoc stává zranitelnější vůči drogám, které se již používají. Strategie nejen téměř eliminovala rakovinu v buněčných kulturách, ale také výrazně zvýšila dopad chemoterapie na myší modely lidské rakoviny vaječníků.
Studie byla zveřejněna v Sborník Národní akademie věd.
„Rakovinné buňky jsou skvělé adaptéry,“ řekl Vadim Backman Northwestern, který vedl studii. „Mohou se přizpůsobit téměř všemu, co se na ně vrhne. Nejprve se naučí vyhýbat se imunitnímu systému. Pak se naučí, jak se přizpůsobit chemoterapii, imunoterapii a záření. Když odolávají těmto léčbě, žijí déle a získávali jsme mutace. Nepřijali jsme se, že jsme se přímo zabíjeli.
Backman je profesorem Sachsova rodinného biomedicínského inženýrství a medicíny na Northwestern’s McCormick School of Engineering, kde řídí Centrum pro fyzickou genomiku a inženýrství. Je také členem Comprehensive Cancer Center Robert H. Lurie na Northwestern University, Institutu Chemistry of Life Processes Institute a Mezinárodního institutu pro nanotechnologii.
Chromatin je klíčem k přežití rakoviny
Rakovina vykazuje mnoho jedinečných vlastností, ale jeho definující vlastnost je jeho mimořádná schopnost přežít. I napadení imunitního systému nebo agresivních lékařských terapií se nádory mohou zmenšit nebo zpomalit, přesto zřídka zcela zmizí. Zatímco genetické mutace přispívají k této odolnosti, vyskytují se příliš postupně, aby plně vysvětlily, jak rychle se rakovinné buňky přizpůsobují.
Backman a jeho tým odhalili ústřední mechanismus tohoto jevu. Zjistili, že strukturální organizace chromatinu – komplex DNA, RNAa proteiny – vládne adaptabilita a přežití rakoviny proti silným drogám.
Chromatin slouží jako rámec, který určuje, které geny jsou aktivní a které zůstávají potlačeny. Protože téměř dva metry DNA musí být komprimovány do buněčného jádra pouze stotého milimetru široké, je chromatin hustě zhutněn.
Kombinací zobrazování, počítačových simulací, modelování systémů a experimentů s živým zvířetem vědci odhalili, že trojrozměrné uspořádání chromatinu nejen řídí genovou expresi a stresové reakce, ale také kóduje druhově paměť transkripční aktivity v rámci jeho geometrie balení.
Toto 3D uspořádání funguje podobně jako algoritmus sebeučení, neustále reorganizující se na tisíce nanoskopických domén balení chromatinu. Každá doména zachovává kus transkripční paměti, která vede, jak se buňka chová. V průběhu času jsou tyto domény tvarovány a přetvořeny buněčnými zážitky, posíleny, ukládány a přepsány. Když se tento systém zhoršuje, může přispět k rakovině, Alzheimer’s nemoc a dokonce i proces stárnutí.
Konkrétně u rakoviny narušené balení chromatinu dává buňkám větší plasticitu, což znamená, že se mohou snadněji přizpůsobit a nakonec se naučit odolávat terapiím, jako je chemoterapie.
Přeprogramování chromatinu na posílení chemoterapie
Ve svém posledním výzkumu vytvořili Backman a jeho kolegové výpočetní model založený ve fyzice, aby prozkoumali, jak organizace chromatinu ovlivňuje pravděpodobnost přežití chemoterapie rakovinné buňky. Když aplikovali model napříč různými typy rakovinných buněk a více tříd léků na chemoterapii, úspěšně předpovídal výsledky přežití ještě před zahájením léčby.
Vědci si uvědomili, že struktura chromatinu hraje ústřední roli v perzistenci rakovinných buněk, a zkoumali, co by se stalo, kdyby tuto strukturu úmyslně upravili. Spíše než navrhovali zcela nové léky, promítli stovky stávajících látek léčiv, aby identifikovali ty, které jsou schopny přetvářit jaderné prostředí způsobem, který ovlivňuje chromatinové balení. Z tohoto úsilí identifikovali Celecoxib, protizánětlivé léky schválené FDA již v klinickém použití. Celecoxib, běžně předepsaný pro podmínky, jako je artritida a určité kardiovaskulární problémy, také ovlivňuje balení chromatinu – vlastnost, která z něj učinila silný kandidát pro další testování.
„Několik léků, včetně celecoxibu, může regulovat chromatin a potlačit plasticitu,“ řekl Backman. „S tímto přístupem nyní můžeme navrhnout strategie, které synergizují s chemoterapií nebo jinými stávajícími terapiemi. Důležitým nálezem je samotný koncept. Tento konkrétní lék právě dokazuje.“
„Tato studie otevírá nové terapeutické cesty k léčbě rakoviny, která může doplnit stávající ošetření,“ řekla Rachel Ye, postgraduální studentka v backmanově laboratoři. „Je vzrušující vidět, jak rozpadneme záhady organizace genomu prostřednictvím multidisciplinárních přístupů a tento dokument je silným výsledkem tohoto úsilí.“
Experimentální výsledky
Podle Backmana by se Celecoxib a podobné léky mohly stát novou třídou sloučenin, nazývaných regulátory transkripční plasticity (TPRS), navržená k modulaci konformace chromatinu, aby se zabránilo adaptivní schopnosti rakovinných buněk. Vědci zjistili, že kombinace celekoxibu se standardní chemoterapií způsobila podstatné zvýšení počtu rakovinných buněk, které zemřely.
Poté, co prokázal svou účinnost v buněčných kulturách, chtěl Backman a jeho tým prokázat svůj potenciál v realističtějším biologickém systému. Tým kombinoval paclitaxel (běžný chemoterapeutický lék) s celekoxibem v myším modelu rakoviny vaječníků. Experimenty odhalily, že kombinace snížila míru adaptace rakovinných buněk a zlepšila inhibici růstu nádoru – překonal samotný paclitaxel.
„Model zvířat, který jsme použili, má neuvěřitelnou prediktivní sílu pro to, co se děje u lidí,“ řekl Backman. „Když jsme s nimi léčili nízkou dávkou chemoterapie, nádory pokračovaly v růstu. Ale jakmile jsme kombinovali chemoterapii s kandidátem TPR, viděli jsme mnohem významnější inhibici. Zdvojnásobilo to účinnost.“
Díky zvýšení efektivnější chemoterapie může nová strategie potenciálně také umožnit lékařům předepsat nižší dávky chemoterapie pro své pacienty. Nižší, přesto efektivní, dávky by mohly snížit zátěž neslavně obtížných vedlejších účinků chemoterapie. To by znamenalo významné zlepšení celkového pohodlí a zkušeností pacientů během léčby rakoviny.
„Chemoterapie může být na těle tak tvrdá,“ řekl Backman. „Mnoho pacientů, docela pochopitelně, se někdy rozhodne vzdát chemoterapie. Nechtějí trpět, aby žili o několik měsíců déle. Možná by snížilo, že utrpení by změnilo rovnici.“
Budoucí pokyny pro jiné nemoci
Backman se dosud zaměřil pouze na rakovinu, ale myslí si, že modulace chromatinové konformace může být klíčem k léčbě různých složitých onemocnění, včetně srdečních chorob, neurodegenerativních onemocnění a další. Ačkoli většina buněk v mnohobuněčném organismu sdílí přesně stejný genom, existují stovky typů buněk, jako jsou kosti, neurony, kůže, srdeční tkáň, krev atd. Porozumění fyzickým pravidlům upravujícím, jak mnoho různých typů buněk, s takovými různými funkcemi, může být výsledkem stejné sady instrukcí; Konformace chromatinu a buněčné transkripční paměti umožňují všem těmto různým typům buněk „pamatovat“, které geny, které mají exprimovat, aby správně vykonávaly svou konkrétní buněčnou funkci a soudržně spolupracovaly s buňkami kolem nich.
Backman předpokládá, že některá složitá onemocnění, spíše než způsobená výhradně genetickými mutacemi, mohou být zakořeněny jak v mutacích, tak v buňkách, které ztratí správné transkripční vzpomínky. Ztráta transkripční linie specifické pro typ buněk v neuronech byla například spojena s neurodegenerací v raném stádiu. Buňky mohou také zapomenout, které geny, které mají exprimovat pro normální funkci, když podléhají stresu, a že nesprávná exprese se pak může zapsat do buněčné paměti, což vede ke ztrátě buněčné funkce nebo dokonce onemocnění. Přeprogramování konformace chromatinu by mohlo pomoci obnovit správné vzpomínky buněk, což jim umožní vrátit se do normálního stavu.
„U mnoha nemocí zapomínají buňky, co by měli dělat,“ řekl Backman. „Mnoho působivých onemocnění 21. století je do značné míry spojeno s buněčnou pamětí. Každá buňka v našem těle má několik tisíc chromatinových domén, což jsou skutečné fyzické prvky transkripční paměti. Výpočetní složitost, ke které dochází v každé jednotlivé buňce, je ekvivalentní a jablečný počítač.
Reference: „Plná chromatin domény domén k cílení na chemmoeveon in vivo“ s Jane Freedrickovou, jeho svět je Virk, I Chae I Virrk, I chae ye, lyay M. alsssalsalah, gremassa, rong, rong, rong, gard i. ci mnoho margarta loxas, t. ahrending, peariral, pearel, rikkk, rikkk, rikk, rKong, rong. Nep, Saraa John, Vihulo John, Vihulos Augwal, Nicony, John Lives, Wiza Shun. A. Ameer, Igal G. Szleifers nebo Vadim Backman, 22. července 2025, Sborník Národní akademie věd.
Doi: 10.1073/pnas.2425319122
Podporováno z Národní zdravotní ústavy (Grantová čísla U54CA268084, U54CA193419, R01CA228272, R01CA225002, R01CA155284, R01CA165309, T32GM132604, T32GM8152 a T32HL076139) EFMA-1830961, EFMA-1830968, EFMA-1830969, CBET-1249311, EFRI-1240416, DGE-0824162 a DGE-184216), Lefkovsky Innovation Award Award Chicago Biomedical Consortium od společnosti Searle Funds Fors the Chicago Trus Trus Trus Trus.
Nikdy nezmeškáte průlom: Připojte se k zpravodaji Scitechdaily.
