Vědci právě objevili jednu molekulu, která může léčit vzácné, devastující mitochondriální onemocnění
Mitochondrie – Powerhouses of Cells – nesou jedinečnou DNA, která je mutována u specifických onemocnění, což způsobuje hladovění buněk. Nyní vědci odhalili první molekulu typu typu, která může zvrátit účinky běžných mutací za těmito genetickými poruchami.
„Oni (mutace) mohou způsobit velmi odlišná onemocnění, pro které není k dispozici žádný lék,“ řekl Carlo ViscomiDocent na Katedra biomedicínské vědy a Padovy v Padově v Itálii.
„Myslím, že článek opravdu provedlo průlom,“ řekl Viscomi, který se do výzkumu nezúčastnil, ale dříve spolupracoval s některými autory. „Může to otevřít úžasné možnosti těchto podmínek.“
Jedním omezením práce je, že neprokázal, jak dobře molekula funguje u živého zvířete nebo osoby, řekl Viscomi. Ale zezadu výzkumu vědci pokračovali ve vývoji podobné molekuly, která je nyní být testován v pokusu s lidmi. Tento soud provádí Pretzel Therapeutics, které je několik autorů článku spojeno se zakladateli, konzultanty, zaměstnanci nebo akcionáři. Pokus bude otestujte bezpečnost léku u zdravých jedinců a příští rok společnost plánuje provést soud s lidmi s mitochondriálními chorobami.
Výzkum na pozadí týmu byl „důležitým krokem“ k zahájení probíhajícího soudu, spoluautor studie Claes GustafssonLive Science řekl profesor na katedře lékařské biochemie a buněčné biologie na University of Gothenburg ve Švédsku.
Související: Nefunkční mitochondrie může řídit Crohnovu nemoc, rané studijní rady
„Extrémně variabilní“ nemoci
Studie, zveřejněná v dubnu v časopise Přírodazaměřené na polymerázovou gama onemocnění, volané Nemoci související s Polg zkrátka. Tyto vzácné, zděděné podmínky ovlivňují odhadem 1 z 10 000 lidí po celém světě a jsou způsobeny mutacemi v genu Polg, který kóduje klíčový protein v mitochondriích.
DNA v mitochondriích je třeba replikovat, protože jsou vyrobeny nové mitochondrie. Mitochondriální DNA musí být také opravena po faktorech jako oxidační stres poškodit to. Nicméně 300 různých mutací V genu Polg vykolejí tento proces replikace a repair tím, že se pohrávají s enzymem za úkolem úkolu: polymerázová gama (Polg).
Mutanty Polg podněcují škodlivé mutace, které se akumulují v mitochondriální DNA, způsobují, že se kousky DNA v průběhu času nebo obojí. Nemoci Polg mají za následek širokou škálu symptomů, které se mezi lidmi liší a postupují různou mírou v závislosti na tom, které mutace nese osoba a kolik kopií zdědili od svých rodičů. „Je to nesmírně variabilní,“ řekl Viscomi Live Science.
Alpers-Huttenlocher syndromJedna z nejzávažnějších onemocnění POLG, obvykle začíná spouštět příznaky ve věku 2 a 4; způsobuje selhání jater a záchvaty; a zabíjí do čtyř let od nástupu příznaků. Některá onemocnění související s POLG se objevují dříve, krátce po narozeníZatímco jiní vznikají později, ve věku od 12 a 40 let nebo dokonce po 40 letech. Ty, jejichž příznaky vznikají po 40 letech, mají nejprve nejlepší prognózu a poměrně mírné příznaky, včetně droopových očních víček a slabosti očí.
Obecně přežijí lidé s polg nemoci mezi třemi měsíci a 12 lety Poté, co jejich příznaky poprvé začaly.
Protože stovky mutací vyvolávají tyto podmínky, bylo by náročné řešit přístupy CRISPRřekl William CopelandVedoucí vyšetřovatel a vedoucí skupiny pro replikaci mitochondriální DNA na Národním institutu věd o životním prostředí v USA, který se do studie nezúčastnil. Z tohoto důvodu různé skupiny prozkoumali pomocí malých molekul léčit nemociS omezeným úspěchem řekl Live Science v e -mailu.
To, co dělá novou studii jedinečnou, je to, že zavedla „první lék specificky zacílený proti mutantním formám genu Polg,“ řekl Copeland. A přinejmenším v experimentech s laboratořích se zdá, že léčivo „významně“ zlepšuje funkci polg proteinu, dodal.
Související: Konečně víme, proč mozek používá tolik energie
Lov za slibnou drogu
Vědci teoretizovali, že pokud by mohli najít lék, který zlepšil aktivitu zdravého Polga, stejný lék by mohl také fungovat na mutantních verzích. Začali promítáním rozmanité sbírky 270 000 sloučenin, aby zjistili, jak ovlivnily aktivitu zdravého Polg. To odhalilo jednu slibnou molekulu, že tým se pak chemicky vylepšil, aby zvýšil svou účinnost a testoval na běžné mutanty. Dabovali optimalizovanou verzi molekuly PZL-A.
Ve studii se vědci zaměřili pouze na čtyři mutanty Polg, než na studium všech 300. Avšak asi 70% lidí s Polg nemocemi přepravuje alespoň jednu z těchto čtyř mutací, poznamenali.
Tým použil techniku zvanou kryogenní elektronová mikroskopie k odhalení v jemném detailu, jak molekula interagovala s každým mutantem a zdravým Polgem. Protein je složen ze tří částí, které se hodí dohromady: jedna komponenta „A“ a dvě „B“ složky. Analýza odhalila, že sloučenina PZL-A se nachází v kapse mezi A a B. Tato kapsa, která není „neovlivněna nejběžnějšími mutacemi způsobujícími onemocnění (Polg),“ poznamenali autoři ve svém článku.
Vazbou tam molekula zvyšuje celkovou stabilitu proteinu; To zase zvyšuje svou schopnost replikovat a opravit DNA, bez ohledu na to, zda je přítomna mutace. „Nezkoušeli všechny stávající mutace, ale mutace, které testovali, se zdá, že jsou v jistém smyslu„ zachráněny “, pomocí této sloučeniny,“ řekl Viscomi.
Vědci podpořili tato počáteční zjištění spuštěním experimentů s laboratoří s buňkami od pacientů se čtyřmi běžnými mutacemi, které prozkoumali. Nejprve vědci vyčerpali mitochondriální DNA v buňkách, aby viděli, jak rychle mohly buňky obnovit tuto ztracenou DNA. Buňky ošetřené sloučeninou obnovily svou DNA daleko rychleji než neléčené buňky, a dokonce v některých experimentech udržovaly krok se zdravou verzí proteinu.
„Nebyl jsem na tento výsledek připraven – že bychom vlastně našli jeden kámen, který zabije všechny tyto ptáky,“ řekl Gustafsson. „Ale udělali jsme to.“
Copeland souhlasil a řekl: „Jsem překvapen, že taková malá molekula může stabilizovat mutantní formy Polg,“ a také stabilizovat a měnit aktivitu zdravých verzí proteinu.
Tým začal testovat sloučeninu na dalších mutantech Polg. Doposud zjistili, že „vidíme účinky v mnoha těchto dalších mutacích,“ řekl Gustafsson. Tato nedávná práce musí být ještě zveřejněna. Mezitím klinická hodnocení právě začala testovat molekulu, která je „strukturálně velmi spojena“ s PZL-A, dodal.
Klinické studie budou zapotřebí, aby se zjistilo, zda nově objevená sloučenina způsobuje nějaké nepřijatelné vedlejší účinky a zda má očekávané účinky u lidí, řekl Copeland. Pokud se to ukáže bezpečné a efektivní, „předpokládám, že by pacient musel po celou dobu trvání života neustále léčit,“ dodal.
Taková léčba by splnila neuspokojenou potřebu lidí s těmito nemocemi, protože současné ošetření není zaměřeno na vyléčení podmínek, ale na Řízení příznaků pacientů.
Kromě toho Viscomi a Gustafsson poznamenali, že vyčerpání mitochondriální DNA je vázáno na onemocnění stárnutí, včetně neurodegenerativních podmínek. Může se tedy stát, že kromě onemocnění Polg mohli vědci prozkoumat další aplikace pro sloučeninu.
