Sloučením komponent čtyř různých hormonů do jediného léčiva se vědci snaží bojovat proti obezitě a zároveň řešit související podmínky, jako je diabetes typu 2, rakovina a Kardiovaskulární onemocnění.
Více než 15 milionů dospělých ve Spojených státech, představujících asi 4,5% populace, jsou v současné době předepsané léky na hubnutí, jako je ozempij a Wegovy. Tato léčba prokázala silné výsledky, ale také přicházejí s významnými omezeními. Jakmile je pacienti přestanou brát, účinky na hubnutí často mizí a potenciální rizika, jako je ztráta kosti, snižování svalů a přetrvávající nevolnost, vyvolala obavy ohledně jejich dlouhodobé bezpečnosti. Zejména nevolnost může pro mnoho lidí ztížit pokračování v léčbě.
V reakci na tyto výzvy výzkumný tým na Tufts UniversityVedení Krishna Kumar, profesorka chemie Robinson, vyvinula nový typ sloučeniny, o které doufají, že přinese lepší výsledky s menším počtem negativních účinků. Jejich zjištění byla zveřejněna v Journal of American Chemical Society.
Většina existujících léků v této oblasti je navržena tak, aby působila na jednom, dvou nebo někdy třech hormonálních receptorech, které ovlivňují metabolismus glukózy a chuť k jídlu. Vědci Tufts však odhalili čtvrtý receptor, který by mohl být přidán do mixu, potenciálně nabídnout silnější a vyváženější přístup k řízení váhy.
„Obezita je spojena s více než 180 různými chorobami, včetně rakoviny, kardiovaskulárních onemocnění, osteoartrózy, onemocnění jater a diabetes 2. typu a postihuje více než 650 milionů lidí po celém světě,“ řekl Kumar. „To, co nás vede, je myšlenka, že můžeme navrhnout jediný lék k léčbě obezity a současně zmírnit riziko rozvoje dlouhého seznamu zdravotních problémů, které trápí společnost.“
Jak drogy fungují
Poté, co jí jídlo, naše střevo a mozek vyvoláme hormonální „palivový rozchod“, který reguluje hladinu glukózy a říká nám, kdy jsme měli dost k jídlu.
Hormonální glukagonský peptid 1 (GLP-1) je uvolněn, aby stimuloval produkci inzulín a absorpce glukózy ve svalech a jiných tkáních. S buňkami, které jsou nyní naloženy palivem, se hladina glukózy v krvi vrací k normálu. Ozem PICE používá GLP-1 s mírnými úpravami ke zvýšení jeho dostupnosti v krevním řečišti. Jeho úspěch při kontrole glukózy v krvi přiměl americkou asociaci diabetu, aby ji a další léky na bázi GLP-1 doporučila jako nové injekční léčbu první linie pro diabetes, před inzulínem.
GLP-1 však také působí přímo na mozek, takže se po jídle cítíme plné a zpomaluje rychlost, že obsah žaludku je vyprázdněn do střev a vytváří rovnoměrněji uvolňování živin a glukózy do krevního řečiště. Proto se také stala velmi populární jako ošetření na hubnutí.
Stále to však není dokonalá strategie drog pro hubnutí. „Největším problémem léků GLP-1 je, že musí být injikovány jednou týdně a mohou vyvolat velmi silný pocit nevolnosti,“ řekl Kumar. „Až 40% lidí, kteří tyto drogy používají, se vzdává po prvním měsíci.“
Druhým hormonem uvolněným po jídle je inzulinotropní peptid závislý na glukóze (GIP). Také se cítíme plně po jídle. GIP vypadá hodně jako GLP-1, takže spíše než podávají dvě léky, vědci vytvořili jeden peptid, který zahrnuje strukturální prvky obou-to, co se nazývá do vývoje léčiv jako chiméra. Tento lék, nazývaný Mounjaro nebo Zepbound (značky pro tirzepatid), má další výhodu výrazně snížení nevolnosti. Jako snášenlivější léčba může předběhnout ozepic na trhu s hubnutím.
„A pak je tu třetí hormon, glukagon,“ řekl Kumar. „Paradoxně to ve skutečnosti zvyšuje glukózu v krvi, ale zároveň zvyšuje výdaje na energii v buňkách těla, zvyšuje tělesnou teplotu a potlačuje chuť k jídlu.“ Přidáním glukagonu do mixu GLP-1 a GIP neutralizují jeho efekt zvyšující glukózu, takže zbývající funkce všech tří hormonů pracují společně na zvýšení úbytku hmotnosti.
Glukagon je také podobný struktuře jako GLP-1 a GIP, takže vývojáři léčiva vytvořili jediný peptid chiméry, který zahrnuje prvky všech tří hormonů, které mohou rozpoznat jejich tři samostatné receptory. Tento lék, nazývaný retatrudid, je v současné době v klinických studiích, které naznačují ještě větší dosažitelný úbytek hmotnosti (až 24%) ve srovnání s původními léky GLP-1 (6-15%).
Jít na zlatý standard hubnutí se čtvrtým cílem
„Cílem, o který se lidé snaží střílet, je bariatrická chirurgie,“ řekl Kumar. Jedná se o chirurgický zákrok významně snižující velikost žaludku, který může dosáhnout dlouhodobého úbytku hmotnosti až 30%. „U jednotlivců s přetrvávající obezitou a potenciálními smrtícími podmínkami se stává nezbytnou, ale invazivní léčbou.“
Současné injekční léky na hubnutí stále nedosahují tohoto zlatého standardu, takže chemici Tufts jsou zaměřeni na redesign léčiva, který by mohl odpovídat výsledku úbytku hmotnosti 30%.
„Je tu ještě jeden hormon, který jsme chtěli přivést k dokončení kvarteta pro kontrolu hmotnosti,“ řekl Tristan Dinsmore, postgraduální student v laboratoři Kumar a hlavní autor studie. „Říká se tomu peptid yy (pyy). Tato molekula je také vylučována střevem poté, co jíme jídlo, a jeho úkolem je snížit chuť k jídlu a zpomalit proces vyprazdňování jídla z žaludku, ale prostřednictvím různých mechanismů než GLP-1 nebo GIP.
PYY je ze samostatné a strukturálně nesouvisející třídy hormonů než první tři, takže její strukturu mísí do chimérického peptidu, který také napodobuje GLP-1, GIP a Glukagon, nebylo snadné. Místo toho se tým Tufts mohl připojit ke dvěma peptidovým segmentům end-to-konec a vytvořit nový klinický kandidát „tetra-funkční“.
„Jedním z omezení současných léků je to, že individuální variace, možná včetně toho, jak lidé exprimují cílové receptory nebo reagují na odpovídající hormony, mohou vést k menšímu než požadované výsledky hubnutí u mnoha pacientů,“ řekl Martin Beinborn a navštívil učenec v oddělení chemie. „Doufáme, že zasáhneme čtyři různé hormonální receptory současně, zlepšíme šance na průměrování takové změny směrem k cíli dosáhnout větší a konzistentnější celkové účinnosti.“
„Druhým problémem je, že pacienti mají tendenci znovu získat váhu po ukončení v současné době dostupných léků souvisejících s GLP-1,“ řekl Beinborn, který poznamenává, že změny životního stylu by měly být v ideálním případě doplněkem léčby léčby. Tento přístup se dvěma hroty bude nejen podpořit dosažení a udržení cílové hmotnosti člověka, ale může také pomoci zachovat hmotu kostí a svalu.
„Nedávné studie naznačují, že hmotnost odskoku po přerušení léčiva je zpožděna novějšími a účinnějšími mimetiky GLP-1,“ řekl. „Vzhledem k tomuto pozorování lze spekulovat, že multi-chimeras podél linií toho, který jsme objevili, by nás mohly přiblížit k standardu bariatrické chirurgie trvalého hubnutí.“
Reference: „Molekulární návrh unimolekulárních agonistů agonistů tetra-receptoru“ od Tristana C. Dinsmore, Jacob E. Cortigiano, Siyuan Xiang, Marina V. Spenciner, Alexandra R. Dobbins, Richard L. Zhao, Brett M. Waldman, Martin Beinborn a Krishna Kumar, 3225 Journal of American Chemical Society.
Dva: 10.1021/JACS.5C04095
Financování: Národní zdravotní ústavy
Nikdy nezmeškáte průlom: Připojte se k zpravodaji Scitechdaily.
