Vítěz Nobelovy ceny Shimon Sakaguchi přemýšlí o tom, jak objevil regulační T buňky

V roce 2006 imunolog a vítěz Nobelovy ceny 2025 Shimon Sakaguchi spoluautoval v článku v Vědecký Američan To se nyní cítí prorocké. V příběhu s názvem „Mírověřiči imunitního systému“Sakaguchi sledoval časovou linii důležitých studií, které vedly k jeho objevu nepolapitelného typu imunitní buňky, kterou nazval regulační T buňky.

V 80. letech pole do značné míry odmítlo existenci takové třídy buněk, ale Sakaguchi a další vědci prokázali, že regulační T buňky nebo Tregs jsou nedílnou součástí „mírových sil“, které brání imunitnímu systému přehnaně a poškození samotného těla. Tento proces, známý jako periferní imunitní tolerance, brání primárnímu obrannému mechanismu těla v vstupu do režimu sebezničení, nazývaný autoimunita.

Experimenty se Sakaguchi katalogizovaly Vědecký Američan Téměř před 20 lety byly Uznáno minulý týden na slavnostním přeměně Nobelovy ceny 2025 Ve Stockholmu, kde on a imunologové Mary E. Brunkow a Fred Ramsdell sdíleli cenu ve fyziologii nebo medicíně pro jejich objevy.

O podpoře vědecké žurnalistiky

Pokud se vám tento článek líbí, zvažte podporu naší oceněné žurnalistiky předplatné. Zakoupením předplatného pomáháte zajistit budoucnost působivých příběhů o objevech a myšlenkách, které dnes formují náš svět.

„Nečekal jsem to a samozřejmě jsem byl velmi potěšen,“ říká Sakaguchi. „Jsem rád, že mám tuto čest. Ale zároveň si vážím komunity vědců, kteří spolupracovali. Pokrok této oblasti je skutečně kvůli kolektivnímu úsilí mnoha vědců a imunologů.“

V exkluzivním rozhovoru, Vědecký Američan Dohnal Sakaguchiho 7. října Edt, den po oznámení o udělení. Diskutoval o klíčových nálezech, která vedla k objevu regulačních T buněk a klinických studií, které tyto buňky využívají k potenciálně léčbě chronických infekcí, rakoviny a autoimunitních onemocnění.

(Následuje upravený přepis rozhovoru.)

Jaká byla vaše cesta k hledání buněk, které potlačily imunitní systém? Co tě k nim přitahovalo?

Velmi mě zajímalo Autoimunitní onemocnění Protože náš imunitní systém normálně brání naše buňky před invazi do mikrobů – viry a bakterií -, ale někdy je agresivní a ničí naše tělesné buňky a způsobuje autoimunitní onemocnění, jako je revmatoidní artritida a diabetes typu 1. Imunitní systém má tedy dva aspekty: dobré a špatné. Jaký je za tím mechanismus? Pokud tento mechanismus pochopíme, můžeme být schopni léčit autoimunitní onemocnění – nebo naopak: vytvořit imunitní útok na abnormální buňky, jako jsou rakovinné buňky, vznikající v našem těle.

To byl můj zájem, když jsem byl studentem na lékařské fakultě, a pak jsem se stal výzkumným pracovníkem, který se zabýval tímto hádankou. V té době (v 80. letech) byl jediným dostupným přístupem ke studiu autoimunity model myš. Náhodou jsem zjistil, že novorozené myši, pokud odstraníte brzlík (orgán v hrudi, který produkuje různé typy T buněk), spontánně vyvíjejí autoimunelike nemoci. A pak to bylo zajímavé: pokud inokulujete myši bez břišku s normálními T buňkami z nedotčených dospělých myší, můžete zabránit vývoji onemocnění-což znamená, že v normálním sběru T buněk v brzlíku musí existovat některé buňky, které mohou zabránit nebo potlačit vývoj onemocnění. To byl začátek mé výzkumné kariéry.

Co vás přesvědčilo, že regulační T buňky existovaly, když ostatní opustili teorii?

Byl jsem přesvědčen, že autoimunitní onemocnění, podobná (jak mohou nastat) u lidí, lze vyrábět u zdravých zvířat pouhým manipulací s imunitním systémem – odstraňováním určitých T buněk. To byl pro mě vždy velmi solidní jev. Pokud by jiné hypotézy nebo jiné myšlenky mohly vysvětlit, co jsme viděli, sledoval bych tento koncept nebo myšlenku. Vždy jsem porovnával tomu, čemu jsem věřil a co (jiné teorie) ukázaly – které člověk měl lepší vysvětlující síly. Naše výsledky nebyly tak špatné – a byly ještě lepší – takže to byl důvod, proč jsem pokračoval v mém výzkumu regulačních T buněk.

Je to opravdu klíčový problém v moderní imunologii: Jak si můžeme uvědomit nebo pochopit, proč imunitní systém nereaguje s sebou?

V roce 2006 jste napsali článek pro Vědecký Američan s názvem „Mírověřiči imunitního systému“. Jak jste přišli s názvem „Peaceewers“ pro buňky?

To byl vytvořen mým kolegou a spoluautorem tohoto článku Zoltan Fehervari-nyní je editorem Příroda. V té době jsme hovořili o tom, jak je můžeme jmenovat a učinit je relativnějšími. A pak přišel s touto myšlenkou: „Mírově SKVEK.“ Bylo to opravdu pěkné jméno, protože později jsme si postupně uvědomili, že regulační T buňky jsou nejen imunosupresivní, ale mají také různé další funkce, jako je podpora opravy tkáně. Takže jsou mírové pro mnoho věcí.

V článku jste v podstatě zdokumentovali, jak klíčová byla tato práce téměř před dvěma desítkami let. Mysleli jste si tehdy, že váš výzkum bude uznán za Nobelovu cenu?

Vlastně jsem to neudělal. Opravdu jsem doufal, že bychom mohli lépe porozumět imunologickému toleranci. Je to dlouhodobá, důležitá otázka v imunologii. Dokonce i Nobelovy ceny z roku 1960 byly uděleny Peter Medawar a Frank MacFarlane BurnetKdo ukázal, že je získána imunitní tolerance, nikoli vrozená. To je opravdu zajímavé, ale jak se to stane? Existuje několik teorií, včetně Klonální delece: Odstranění nebezpečných samo-reaktivních klonů (T buněk). Jsou eliminovány, když jsou nezralé a jsou vyráběny v imunitním systému. To však nedokázalo vysvětlit, jak se vyskytují obvyklé autoimunitní onemocnění – například diabetes 1. typu nebo revmatoidní artritida. Je to tedy opravdu klíčový problém v moderní imunologii: Jak si můžeme uvědomit nebo pochopit, proč imunitní systém nereaguje s sebou?

Existují nějaké terapie nebo aplikace vaší práce, které se blíží k tomu, aby se dostala na kliniku?

Co je fascinující na regulačních T buňkách, je to, že se specializují na imunitní potlačení, a proto to znamená, že pokud posilujete jejich funkce nebo zvýšíte jejich počet, může to být dobrý způsob, jak léčit autoimunitu nebo alergie nebo různé nemoci. Na druhou stranu, pokud snížíte počet těchto buněk nebo oslabí jejich funkce, může být imunitní odpověď zvýšena. Mohlo by to být dobré pro imunitu rakoviny. Sledujeme oba pokyny, náš tým a mnoho dalších. Probíhá mnoho, mnoho zkoušek – v Nobelově oznámení, předseda nám řekl, že nyní probíhá více než 200 klinických hodnocení.

Náš přístup je trochu náročný. Pro imunitu rakoviny se zabýváme tím, jak zvýšit účinnost současných imunoterapií rakoviny. Například současná blokáda imunitního kontrolního bodu (typ terapie, která používá protilátky vyrobené laboratoří, nebo inhibitoryTento bloková signály, takže imunitní odpověď může útočit na rakovinné buňky) je asi 20 až 30 procent účinné a ne léčebné. Naše myšlenka je tedy: Regulační T buňky jsou v rakovinové tkáni opravdu hojné a potlačují účinné protinádorové imunitní odpovědi. Jak je můžeme odstranit v nádorové tkáni? Protilátky mohou být navrženy tak, aby odstranily Tregs. Mohli bychom to kombinovat se současnou blokádou imunitního kontrolního bodu a možná zvýšit efektivnější imunoterapii rakoviny.

Pokud přemýšlíte o budoucnosti, mohli bychom vyvinout perorální léčivo malých molekul, které mohou mít podobný účinek jako molekulární protilátky proti Tregs (molekuly, které jsou obvykle ve většině pokusů intravenózně dodávány). Poté můžeme zlepšit imunoterapii rakoviny, a to nejen v rozvinutých zemích, ale také v rozvojových zemích.

Zmínili jste se, že by to mohl být základ pro léčbu rakoviny. A co infekce, které potlačují imunitní systém, jako je HIV/AIDS?

Zvyšující se imunitní odpověď by tedy mohla být dobrá v prostředí imunity nádoru, ale také pro chronickou infekci. Stále nevíme, zda by to fungovalo, ale pokud lze posílit imunitní reakci snížením počtu Treg, myslím si, že je to jeden nápad pro řešení chronických infekcí.

Jakou radu byste chtěli poskytnout vědcům včasné kariéry?

Je to možná obyčejné, ale ve skutečnosti je důležité: pokud máte zájem o něco, o vědě nebo cokoli jiného, ​​pak na tom sledujte a pokračujte v práci. Vaše zájmy se mohou změnit v průběhu vaší studie nebo prostřednictvím vašeho úsilí, ale najdete něco v krajině. Jednoho dne si možná uvědomíte, že nyní děláte něco jiného než ostatní, což je fascinující než to, co jste původně sledovali. V dnešní době se očekává, že uděláte něco velmi, velmi brzy a výsledek. Ale vždy trvá čas, než dospět k něčemu důležitému.