Náš mozek závisí na jemně vyladěné síti neuronů, signálů a ochranných bariér, které budou fungovat hladce. Toto složité nastavení podporuje každou myšlenku, paměť a pohyb, který provádíme. Ale jak stárneme nebo za určitých podmínek, může se tento systém rozpadat.
Neurodegenerativní onemocnění, jako je Alzheimerova choroba, Parkinsonova a amyotrofní laterální skleróza (ALS), pomalu poškozují neurony a v průběhu času vedou k závažné ztrátě paměti, zmatení a ztrátě nezávislosti. Přes desetiletí výzkumu zůstaly přesné mechanismy, které tyto onemocnění řídí, nepolapitelné.
Posun pryč od tradičního pohledu na mozkové onemocnění zaměřené na neurony, dvě studie nedávno zveřejněné v Pokroky vědy a Neurověda přírodyNabídněte tuto hádanku přesvědčivý nový kus. Výzkum týmů odhaluje překvapivou možnost: Co když problém začíná dlouho před smrtí neuronů?
Studie naznačují, že poškození hematoencefalické bariéry (BBB) může být ve skutečnosti prvním dominem, který upadl do neurodegenerativních onemocnění.
První linie obrany
BBB je jednou z nejdůležitějších mozků. Skládá se z pevně zabalených endoteliálních buněk, které lemují krevní cévy v mozku. Jejich úlohou je naopatření: propustit vitální živiny a přitom udržovat toxiny, patogeny a škodlivé imunitní buňky.
„Endoteliální buňky jsou první buňky vystavené tomu, co jíme, jaké infekce neseme nebo dokonce léky, které bereme,“ Ashok Cheemala, hlavní autorka Pokroky vědy Studie, řekl. „Pokud se tyto buňky stanou zapáleny nebo poškozeny, bariéra se stane netěsnou. Když k tomu dojde, škodlivé látky mohou vklouznout do mozku a vyvolat zánět.“
Tento zánět může zase vést k smrti neuronů, což způsobuje ztrátu paměti a kognitivní pokles – znaky nemocí, jako je Alzheimerova a frontotemporální demence (FTD).
Užitečné a škodlivé
Protein TDP-43 reguluje RNA a zajišťuje správnou expresi genu uvnitř buněk v procesu zvaném sestřih. Za zdravých podmínek se nachází v jádru buněk. Ale u lidí s neurodegenerativními chorobami je to nepoctivé.
„Pokud se hromadí v cytoplazmě, začne tvořit toxické agregáty, které se mohou šířit z jedné buňky na druhou,“ řekla Cheemala. Zatímco tyto agregáty byly primárně studovány v neuronech, vědci přemýšleli, zda jsou ovlivněny také endoteliální buňky, které tvoří BBB.
King’s College London Neurolog Jemeen Sreedharan řekl: „TDP-43 se nachází prakticky v každé buňce v těle, nejen v mozku. Byla to detekována v kůži, játrech, ledviny, dokonce i reprodukční orgány.
Netěsnost v bariéře
Pro zkoumání týmu používal geneticky modifikované myši nesoucí mutaci způsobující onemocnění v TARDBP gen, který kóduje TDP-43. „Dokonce i mutace s jedním bodem v TDP-43 v endoteliálních buňkách stačila k tomu, aby způsobila únik BBB, zánět mozku a změny chování u myší,“ řekla Cheemala. Když stárli, tyto myši vykazovaly zvýšený únik molekul z krevního řečiště do mozku, což je důkaz kompromitované bariéry.
Vědci zjistili, že klíčové proteiny držící BBB pohromadě, jako Claudin-5 a VE-kadherin, byly ztraceny, což umožnilo molekulům z krevního řečiště uniknout do mozkové tkáně. Tyto myši také vykazovaly problémy s pamětí. Tým také injikoval fluorescenční barviva a sledoval jejich pronikání do mozku, analyzoval změny ve struktuře a složení proteinu BBB, aby ověřil jejich nálezy.
„Tato mutace je přítomna z raného vývoje, ještě před narozením,“ řekl Sreedharan. „Tyto myši se nevyvíjejí zřejmé mozkové onemocnění, ale mají vaskulární abnormality. To ukazuje na dysfunkci krevních cév jako možný časný řidič neurodegenerace.“
Lidské spojení
Tým také analyzoval více než 130 000 jednotlivých jader mozkových buněk z postmortem vzorků lidského mozku od 92 dárců ve věku 20-98, včetně zdravých jedinců a těch s určitými neurodegenerativními podmínkami. Profilovali RNA a jaderné proteiny na jednorázové úrovni a zkoumali molekulární změny v různých mozkových buňkách. „Konkrétně jsme se podívali na hladiny TDP-43 v jádrech endoteliálních buněk. Ve vzorcích pacienta byla jaderná TDP-43 dramaticky snížena ve srovnání se zdravými kontrolami,“ řekla Cheemala.
Zjištění odrážela zjištění modelu myši. Ztráta TDP-43 způsobila, že se p-katenin rozpadl a zvyšoval zánětlivou signalizaci. Tým také identifikoval specifickou skupinu poškozených kapilárních buněk, které měly nízký TDP-43 a vysoký zánět, což naznačuje, že se posunuly z údržby do režimu poškození.
Přesto lidské údaje přicházely s upozorněními. „Postmortální studie jsou omezeny variabilitou v kvalitě tkáně a načasování,“ řekl Sreedharan. „Ale kombinace těch s kontrolovanými modely myši činí případ mnohem silnějším.“
„Bude důležité zjistit, zda je tento endoteliální fenotyp specifický pro neurodegenerativní onemocnění nebo obecnější reakci na poškození mozku. Studium negenetických stavů, jako je roztroušená skleróza nebo traumatické poškození mozku, by to mohlo pomoci objasnit,“ dodal.
Příležitost včasné detekce
Zjištění otevírají okno pro včasnou diagnózu a prevenci. „Je přesvědčivé myslet si, že onemocnění, o které jsme dlouho považovali neuron specifickou, může skutečně začít ve vaskulatuře,“ řekl Sreedharan.
Tým nyní pracuje na potenciálních biomarkerech na bázi krve, zejména na proteinech, které jsou regulovány TDP-43 a mohou být vylučovány do krevního řečiště, když jsou ovlivněny endoteliální buňky.
„Jedním z kandidátů je HDGLF2, protein, který se mění při ztrátě funkce TDP-43. Pokud to dokážeme detekovat v krvi, můžeme být schopni identifikovat počet let, které má ohrožený jednotlivec, než se objeví jejich příznaky, řekla Cheemala.“
Vědci také zkoumají, zda exosomy – malé částice uvolňované buňkami, které mohou nést odlišné proteinové podpisy z poškozených krevních cév – mohou sloužit jako časné ukazatele onemocnění. To by mohlo vést k neinvazivním testům pro diagnostiku neurodegenerativních onemocnění v jejich tichých stádiích, dlouho předtím, než se objeví příznaky a zatímco intervence mohou být stále účinné.
Manjeera Gowravaram má PhD v biochemii RNA a pracuje jako spisovatel vědy na volné noze.
Publikováno – 25. května 2025 05:00
