Bispecifický inhibitor může bojovat s širokou škálou koronavirů, včetně variant rezistentních na paxlovid

Tým vědců objevil silný bispecifický inhibitor schopný bojovat proti všem stávajícím lidským patogenním koronavirům, včetně těch, které jsou odolné vůči stávajícím ošetření, jako je paxlovid. Tento slibný inhibitor s názvem TMP1 nabízí naději na účinnější a odolnější ošetření proti budoucím ohniskem. Byl podán patent na další průzkum v klinických aplikacích.

Zjištění studie byly publikovány v Přírodní komunikace.

Potenciální vysoké riziko budoucích ohnisek koronaviru zvířete na člověka

Během posledních dvou desetiletí vedly koronaviry ke třem hlavním ohnikám, včetně pandemie Covid-19. Vědci nedávno objevili nové viry přenášené ze zvířat na lidi, což znamená, že riziko jiného ohniska zůstává významné. Tato trvalá hrozba zdůrazňuje naléhavou potřebu lepších způsobů, jak předcházet a léčit tyto nebezpečné viry.

„One promising target for developing anti-coronavirus treatments is TMPRSS2, a host enzyme that the virus uses to enter human cells. However, existing TMPRSS2 inhibitors used to treat infected patients, such as camostat, have limitations. They are not easily absorbed when taken orally and are quickly broken down in the body, which reduces their effectiveness,“ explained Professor Chu Hin, Gallant Ho Outstanding Young Professor and Docent na Katedře mikrobiologie, na LKS fakultě lékařské fakulty University of Hongkong (Hkumed).

Dalším přitažlivým antivirovým cílem je koronavirus m^Procož je nezbytné pro replikaci viru. Paxlovid, lék vyvinutý pro cílení SARS-CoV-2 m^Proukázal silnou antivirovou účinnost. Profesor Chu však poznamenal: „Virus může rychle mutovat, což vede k variantám, které jsou odolné vůči současným lékům, což činí léčbu náročnější.“

Nový bispecifický inhibitor k cílení na více koronavirů

K překonání těchto výzev je výzkumný tým z ministerstva mikrobiologie, školy klinické medicíny, Hkumed a Innohk Centrum pro virologii, vakcinologii a terapeutiku (CVVT) ve spolupráci s Univerzitou Sichuan, zaměřený na vývoj ústně dostupného inhibitoru, který může současně zacílit na koronavirus M.^Pro a hostitel TMPRSS2, poskytující bispecifickou ochranu koronavirovým infekcím s vysokou účinností.

Pomocí nového přístupu chemické syntézy výzkumný tým prověřil pro silné malé molekuly schopné potlačit enzymatickou aktivitu SARS-CoV-2 m^Pro a TMPRSS2. Nejslibnější kandidáti z primárního screeningu byli chemicky optimalizováni tak, aby vytvořili nový bispecifický inhibitor, TMP1, který byl dále testován na posouzení jeho stability v těle, antivirovou účinnost a citlivost na mutanty rezistentní na léčivo.

Profesor Chu vypracoval: „Naše výsledky ukázaly, že TMP1, nový bispecifický inhibitor, má širokospektrální antivirovou účinnost proti všem známým lidským patogenním koronavirům, včetně vysoce patogenních SARS-CoV-2, SARS-CoV-1 a MERS-CoV.

„TMP1 se váže na enzymatickou kapsu M^Pro při odlišných mechanismech ve srovnání s existujícími léky, jako je Nirmatrelvir. To naznačuje, že může potenciálně překonat některé formy rezistence na léčivo. Ve skutečnosti TMP1 prokázala robustní ochranu proti mutantům SARS-CoV-2 odolných proti paxlovidu v infikovaných buňkách a zvířatech. “

Droga s dvojím cílem nabízí účinnější ochranu proti koronavirům

Tato studie je první, která prokazuje, že silná, širokospektrální ochrana před infekcemi koronaviru lze dosáhnout současným cílením obou m^Pro a TMPRSS2.

„Na rozdíl od konvenčních mono-cílových antivirových léků otevírá bispecifický přístup pro terapeutický design nové cesty,“ řekl profesor Chu. „Vydává to cestu pro rozvoj antivirol nové generace, které jsou nejen účinnější, ale také méně náchylné k odporu.“