Nově nalezené antibiotikum vykazuje ‚100krát‘ větší účinnost proti bakteriím odolným vůči lékům než jeho předchůdce
Vědci oznámili objev prvního ze slibné nové třídy antibiotik – a nález byl neočekávaný, protože se nesnažili najít nové léky.
Nová antibiotická sloučenina vykazuje slibnou aktivitu proti infekcím rezistentním na léky, včetně rezistence na meticilin Staphylococcus aureus (MRSA) a Enterococcus faeciumbakterie, které jsou známé tím, že způsobují rezistentní infekce u hospitalizovaných pacientů.
Původním cílem týmu však nebylo objevit nové drogy. Místo toho vědci zkoumali, jak se známé antibiotikum, methylenomycin A, vyrábí bakterií v půdě tzv. Streptomyces coelicolor.
Rostliny a mikroorganismy produkují řadu komplexních sloučenin známých jako sekundární metabolity, z nichž mnohé mají pro člověka užitečné léčebné vlastnosti. Pochopení toho, jak se tyto sloučeniny vytvářejí v těchto organismech a jak interagují s lidskými buňkami, může vědcům pomoci vyvinout účinné léky z těchto přírodních produktů.
Plány pro produkci těchto různých biologických molekul jsou uloženy ve specifických sbírkách genů, nazývaných „biosyntetické genové shluky“. Odstraněním jednotlivých genů z těchto shluků mohli Alkhalaf a Challis odstranit specifické enzymy podílející se na syntéze methylenomycinu A. Tato výzkumná technika jim umožnila zastavit reakční sekvenci v klíčových bodech, aby ji mohli blíže prostudovat – a vedlo je to k tomu, že si všimli dříve nepozorovaných meziproduktů, které se produkují po cestě.
Tento systematický přístup umožnil týmu izolovat dvě dosud neviděné molekuly, které pojmenovali pre-methylenomycin C a pre-methylenomycin C lakton. Poté, co použili řadu technik k důkladné charakterizaci struktur těchto sloučenin, zkoumali biologickou aktivitu molekul proti panelu bakteriálních kmenů.
Pre-methylenomycin C lakton se ukázal jako zvláště slibný. „(To) je aktivní proti řadě Gram-pozitivní bakterievčetně rezistence na meticilin Staphylococcus aureus (MRSA) a multirezistentní kmen Enterococcus faeciumChallis a Alkhalaf řekli Live Science. „(To) je 100x lepší v zabíjení bakterií odolných vůči lékům než původní antibiotikum.“
Ale možná ještě důležitější je, že se nezdá, že by nová sloučenina indukovala rezistenci na antibiotika u léčených kmenů.
Opakované vystavení antibiotikům může vyvolat vývoj obranných mechanismů u některých bakteriícož nakonec vede k rezistenci vůči lékům, což činí budoucí infekce extrémně obtížně léčitelné. V 28denním experimentu E. výkaly bakterie byly vystaveny zvyšujícím se koncentracím laktonu pre-methylenomycinu C, což poskytuje dokonalou příležitost k rozvoji rezistence. Během tohoto období však tým nepozoroval žádnou změnu minimální inhibiční koncentrace – množství léku potřebného k dosažení viditelného účinku. Stručně řečeno, antibiotikum si zachovalo svou aktivitu zabíjející infekci a bakterie si nevyvinuly žádné problematické mechanismy rezistence.
Rozšíření této linie výzkumu – jak o více bakteriálních kmenů, tak o studium účinků léků v delším časovém horizontu – budou pro tým dva důležité další kroky k prokázání plného potenciálu nové molekuly.
„Je to opravdu pěkná studie a myslím, že je to lekce: pokud izolujete nové molekuly, hledejte nové aktivity s těmito molekulami,“ řekl Stephen Cochranelékařský chemik na Queen’s University Belfast v Irsku, který se na práci nepodílel. Upozornil však, že existuje významný rozdíl mezi sloučeninou s antibakteriální aktivitou a antibiotikem používaným k léčbě onemocnění.
„Velkou výzvou je převést to na životaschopnou drogu – něco, co v těle přetrvává dostatečně dlouho, není toxické pro lidi a není náchylné k rezistenci,“ řekl.
Pro Alkhalafa a Challise je to přesně směr, kterým doufají, že se budou dále ubírat. Nyní spolupracují s David Luptonsyntetický chemik na Monash University v Austrálii, aby vyvinul chemickou cestu k pre-methylenomycinu C laktonu. To by jim umožnilo vyrobit molekulu od nuly pomocí chemické syntézy, spíše než spoléhat na mikroby, že ji vytvoří. To by zase poskytlo větší objemy sloučeniny pro studie zaměřené na pochopení toho, jak molekula funguje a jak by mohla ovlivnit lidské buňky.
„Bylo by užitečné identifikovat biologický cíl (cíle) sloučeniny u citlivých bakterií a lépe porozumět tomu, jak změny struktury sloučeniny ovlivňují vazbu cíle a biologickou aktivitu, “ řekli Alkhalaf a Challis. Takový pohled by mohl poskytnout informace o návrhu příbuzných sloučenin s ještě silnější antibiotickou aktivitou.
