Nekódující mutace RNA odhaleny jako nová příčina retinitis pigmentosa

Retinitis pigmentosa (RP) je genetická oční porucha postihující přibližně jednoho z 5 000 lidí na celém světě. Obvykle začíná šeroslepostí v mládí a postupuje do tunelového vidění, když fotoreceptorové buňky snímající denní světlo v sítnici postupně odumírají, což může časem vést ke slepotě. Ačkoli více než sto genů bylo spojeno s RP, genetická příčina zůstává nediagnostikována u ~ 30-40 % pacientů, a to i po rozsáhlém testování DNA. Pro mnoho rodin to znamenalo roky bez jasných odpovědí na jejich zděděnou ztrátu zraku.

Tato nejistota se nyní začíná zvedat: Výzkumníci z Ústavu molekulární a klinické oftalmologie Basel (IOB), spolupracující s více než 100 institucemi po celém světě, analyzovali genetická data od téměř 5 000 jedinců z 62 rodin postižených RP. Změny způsobující onemocnění nebyly nalezeny v genech kódujících protein. U 153 pacientů vědci místo toho identifikovali změny v molekulách RNA zapojených do sestřihového mechanismu buňky, který upravuje genetickou informaci před tvorbou proteinů.

Klíčová zjištění:

• Varianty v pěti nekódujících RNA genech (RNU4-2, RNU6-1, RNU6-2, RNU6-8 a RNU6-9) způsobují retinitis pigmentosa. Tyto geny produkují spíše molekuly RNA než proteiny, což představuje do značné míry neprozkoumaný zdroj dědičné slepoty.

• Varianty jsou jak dědičné, tak spontánní. Některé se předávaly z generace na generaci; jiné se objevily poprvé u postižených jedinců.

• Všechny varianty se shlukují ve stejné kritické oblasti, kde se spojují molekuly RNA U4 a U6, kódované geny RNU4 a RNU6 na DNA. Toto je klíčové interakční místo pro více proteinů zapojených do sestřihu RNA.

  
  
  

• Jeden stejný gen může způsobit různá onemocnění. Zatímco určité varianty v RNU4-2 vedou k neurovývojovým poruchám, ty zde identifikované se specificky zaměřují na sítnici.

Tento objev řeší hádanku. I když již bylo známo, že některé proteiny zapojené do sestřihu RNA (PRPF3, PRPF8 a PRPF31) způsobují RP, když jsou mutovány, tato studie ukazuje, že molekuly RNA sestřihového mechanismu mohou mít také varianty způsobující onemocnění. Jinými slovy, více částí stejného buněčného procesu, když je porušeno, vede ke stejnému stavu.

Pro rodiny zahrnuté do této studie je dopad konkrétní. Tyto varianty vysvětlují až 1,4 % dříve nediagnostikovaných případů RP, což znamená, že desítky rodin po celém světě mohou nyní získat přesnou molekulární diagnózu. Mohou získat přístup ke genetickému poradenství, činit informovaná rozhodnutí o plánovaném rodičovství a připravit se na budoucí léčbu, jakmile se objeví.

V širším měřítku je tato studie důležitým krokem vpřed v pochopení dědičné slepoty. Tím, že se výzkumníci podívali za geny kódující proteiny do přehlížených oblastí genomu, rozšířili diagnostické pole. Jak se vyvíjí genetické testování a postupují terapie založené na RNA, tato zjištění pokládají zásadní základy pro identifikaci více pacientů a nakonec i pro vývoj léčby onemocnění, které v současnosti nelze vyléčit.