Akutní a chronický stres má výrazně odlišné dopady na nervovou opravu v oblasti mozku spojené s depresí

Vědci na Zhejiang University zjistili, že akutní stres zvyšuje přirozené mechanismy opravy v mozku, zatímco chronický stres je potlačuje. Autofagie byla nejvíce postižena v boční habenule, v mozkové oblasti spojené s emoční regulací. Bylo testováno několik antidepresivních léčiv a zjistilo se, že toto potlačení zvrátí a směřuje na autofagii v laterálním habenule jako běžná terapeutická cesta v těchto ošetřeních.

Hlavní depresivní porucha postihuje přibližně 10,6% lidí po celém světě a patří mezi nejvíce oslabující psychiatrické nemoci. Stres, všudypřítomnou složku každodenního života, byl dlouho identifikován jako klíčový přispěvatel k depresi.

Zatímco mírný krátkodobý stres může podporovat přežití, trvalý stres může destabilizovat emoční regulaci. Jak se mozek přizpůsobuje nebo se nedokáže přizpůsobit buněčná úroveň stres zůstává nevyřešen.

Autofagie, buněčný proces degradace a recyklace vnitřních složek, získal v neurovědě rostoucí pozornost. Autofagie reguluje obrat proteinů v neuronech a je zapojena do neurologických stavů, jako jsou Alzheimerovy choroby a Parkinsonovy nemoci. Role autofagie u psychiatrických poruch souvisejících se stresem však zůstává nejasná.

Ve studii „stres dynamicky moduluje neuronální autofagii k nástupu deprese brány“, “ Publikováno v PřírodaVědci prováděli in vivo a in vitro experimenty, aby určili, zda a jak autofagie v laterálním habenule zprostředkovává účinky stresu a antidepresiv.

Pokusy byly prováděny v myších modelech podrobených různým formám akutního a Chronický stresvčetně omezení, sociální porážky a Footshocka.

Autofagická aktivita byla měřena přes vícenásobné oblasti mozku Použití technik, jako je sekvenování hromadného RNA, sekvenování jednorázové RNA, imunostainování, elektronová mikroskopie, analýza Western blot a testování chování. Vědci také používali genetické nástroje k selektivnímu vyřazení nebo umlčení genů souvisejících s autofagií, včetně ATG7, ATG5 a Beclin-1, ve specifických mozkových oblastech.

Systémové podávání antidepresiv včetně paroxetinu, ketaminu a rapamycinu bylo použito k vyhodnocení, zda tato léčba modulovala autofagii u zvířat vystavených stresem. Vědci také přímo infuzovali beclin-1 aktivační peptid do laterálního habenuly, aby otestovali, zda posílení autofagie v této oblasti mozku může zvrátit depresivní chování.

Sekvenování RNA šesti mozkových oblastí souvisejících s emocemi u chronicky stresovaných myší ukázalo, že geny související s autofagií byly nejsilněji regulovány v laterální habenule myší vystavených chronickému omezení stresu. Sekvenování RNA s jedním nukleusem potvrdilo, že k tomuto potlačení došlo konkrétně v neuronech.

Jiné oblasti mozku citlivé na stres, včetně ventrálního hippocampu, Ventrální tegmentální oblasta mediální prefrontální kůra, nevykazovala stejný vzorec.

Akutní stres zvýšil autofagické markery v postranní habenule, měřeno zvýšenou LC3 puncta, sníženými hladinami proteinu p62 a vyšší počet autofagosomů Elektronová mikroskopie. Chronický stres způsobil opačný účinek.

Analýza Western blot ukázala, že chronický stres zvýšil signalizaci mTOR, o které je známo, že inhibuje autofagii, zatímco akutní stres aktivovaná signalizace AMPK, která ji podporuje. Tyto cesty fungují samostatně.

Systémová léčba antidepresivami zvýšila aktivitu autofagie v laterálním habenule. Proteinové markery pro autofagii se zlepšily po léčbě paroxetinem, ketaminem nebo rapamycinem, ale zůstaly nezměněny v dalších osmi oblastech mozku. Blokování autofagie selektivním inhibitorem negovalo behaviorální účinky antidepresiv a zabránilo normalizaci synaptické funkce.

Myši postrádající geny související s autofagií v laterální habenule vykazovaly depresivní chování, včetně zvýšené imobility v testu nuceného plavání a snížené sociální interakce. Zvýšení autofagie pomocí aktivačního peptidu BECLIN-1 tyto chování zvrátilo do 30 minut od léčby a udržovalo účinky až po sedm dní. Infuze peptidu během expozice chronického stresu také zabránilo nástupu chování podobného depresi.

Proteinová analýza odhalila, že chronický stres vedl k akumulaci podjednotek glutamátového receptoru v laterálním habenule. Tyto receptory byly selektivně degradovány, když byla autofagie obnovena.

Záznamy synaptické aktivity ukázaly, že zvyšování autofagie snížilo excitační přenos a normalizované vzorce neuronálního střelby v této oblasti. Blokování endocytózy receptoru tyto účinky eliminovalo. Zdálo se, že autofagie byla aktivována „na vyžádání“ ve vysoce aktivních neuronech.

Autoři dospěli k závěru, že autofagie v boční habenule slouží jako buněčný mechanismus, který udržuje emoční stabilitu ve stresu degradováním nadměrných glutamátových receptorů. Akutní napětí aktivuje tento systém prostřednictvím signalizace AMPK, zatímco chronický stres jej uzavírá aktivací mTOR.

Narušení autofagie v této oblasti přispívá přímo k chování podobnému depresi. Obnovení autofagické funkce, buď farmakologicky nebo geneticky, stačilo k zvrácení nebo zabránění těmto účinkům.

Tato zjištění identifikují Boční habenula Autofagie Jako kauzální bráňka při přechodu ze stresu k depresi a sdílený mechanismus, kterým více antidepresivních ošetření uplatňuje jejich účinky. Zacílení na tento proces by mohlo vést k rychlejšímu působícímu antidepresivům.

© 2025 Science X Network