Alzheimerova ochranná mutace funguje tím, že zkrotí zánět v mozku

Vzácná genová mutace, která zpožďuje Alzheimerovu chorobu, tak činí tlumením zánětlivé signalizace v imunitních buňkách rezidentu mozku, podle předklinické studie vedené vyšetřovateli ve Weill Cornell Medicine. Zjištění zvyšuje rostoucí důkaz, že zánět mozku je hlavním hnacím motorem neurodegenerativních poruch, jako je Alzheimerova choroba – a že to může být pro tyto poruchy klíčovým terapeutickým cílem.

Ve studii, Publikováno 23. června ImunitaVědci zkoumali účinky mutace ApoE3-R136s-známé jako „Christchurchova mutace“-u nichž bylo nedávno zjištěno, že zpožďuje dědičným včasným nástupem Alzheimerovy choroby.

Vědci z medicíny Weill Cornell ukázali, že mutace inhibuje cestu CGAS-STING Vrozená imunní Signalizační kaskáda, která je abnormálně aktivována v Alzheimerově a jiných neurodegenerativních onemocněních. Vědci zjistili, že farmakologicky blokující dráhu CGAS-Sing s inhibitorem podobným léčivem replikovalo klíčové ochranné účinky mutace v předklinickém modelu.

„Jedná se o vzrušující studii, protože to naznačuje, že inhibice této cesty CGAS-Sing by mohla mozek odolnější vůči Alzheimerově procesu, a to i tváří v tvář významné akumulaci tau,“ uvedl vedoucí autor studie Dr. Li Gan, Burton P. a Judith B. Resnickovou významnou profesorkou v neurodegenerativních onemocněních a Helen a Robert Appel Alzheel’s Research Institute of Weill Corneral v institutu WEILL.

Společnými autory studie byli DRS. Sarah Naguib, Chloe Lopez-Lee a Eileen Ruth Torres, všichni postdoktorandští vědci v laboratoři GAN během studie.

Alzheimerova choroba, která postihuje nejméně sedm milionů dospělých ve Spojených státech, již dlouho vzdorovala vědeckému úsilí pochopit jeho příčiny a rozvíjet efektivní léčbu. Rostoucí důkazy naznačují, že tau – nikoli amyloid – je klíčovým hnacím motorem neurodegenerace a kognitivního poklesu. To, co určuje náchylnost nebo odolnost jednotlivce vůči toxicitě tau, zůstává špatně pochopeno. Mutace Christchurch, která chrání před patologií TAU a kognitivním zhoršením navzdory rozsáhlému hromadění amyloidů, nabízí důležitou vodítko.

Tato vzácná mutace se nachází v genu APOE kódujícím transportní protein cholesterolu (apolipoprotein E) a byla poprvé objevena laboratoří v Christchurch na Novém Zélandu. V roce 2019 vědci studující kolumbijskou rodinu s dědičným časným nástupem Alzheimerovy choroby, který obvykle zasáhne do 50 let, uvedl, že jeden člen rodiny, který měl dvě kopie mutace Christchurch, zůstal kognitivně zdravý v jejích 70. letech.

Přes amyloid s vysokým mozkem vykazovala nízké hladiny tau. Následující výzkum, většinou v myších modelech, potvrdil prospěšné účinky mutace Christchurch – ale vědci si stále nejsou jisti, jak to působí.

V nové studii tým Dr. Gana vytvořil mutaci Christchurch do genu APOE u myší, které vyvíjejí akumulaci tau, a zjistila, že chrání zvířata před charakteristickým vlastnostmi Alzheimerovy choroby – včetně akumulace tau, synaptické poškození a narušení mozkové aktivity. Tyto ochranné účinky byly sledovány k potlačení dráhy CGAS-STING, vrozené imunitní signalizační kaskády normálně aktivované v reakci na virovou hrozbu, ale je chronicky aktivována u Alzheimerovy choroby.

„Zvláště jsme povzbuzováni, že tato mutace zlepšuje onemocnění na úrovni mozkové funkce, která nebyla dosud prokázána,“ řekl Dr. Naguib.

Dr. Gan a jeho kolegové dále zjistili, že ochranný mechanismus mutace Christchurch lze do značné míry připsat zkrocení mikroglie, imunitním buňkám rezidentním mozkem. Tyto buňky a jejich zánětlivý stav v Alzheimerově chorobě byly dlouho považovány za potenciální řidiče procesu onemocnění. Když vědci léčili myši s patologií tau pomocí inhibitoru malé molekuly signalizace CGAS-STING, pozorovali účinky chránící synapse a molekulární změny v mozkové buňky To se velmi podobalo těm, kteří byli viděni s ochrannou mutací.

S rostoucím důkazem, že signalizace CGAS přispívá Progrese onemocněníTým nyní zkoumá svou roli v jiných neurodegenerativních poruchách a inhibitorech testování na různých zvířecích modelech těchto poruch.

„Nemůžeme natočit vzácnou mutaci Christchurch do lidí, abychom zabránili Alzheimerově chorobě,“ řekl Dr. Gan, „ale zaměřením na stejnou cestu, kterou moduluje-Cgas-sting-by mohla nabídnout novou terapeutickou strategii pro Alzheimerovu chorobu a potenciálně jiné neurodegenerativní podmínky.“