Analýza odhaluje molekulární důvody pro rezistenci na lék na cystickou fibrózu

Dýchání – přírodní a základní proces – může být neuvěřitelně namáhavým procesem pro lidi s cystickou fibrózou. CF, genetické onemocnění, které postihuje vylučované tekutiny (hlenu, pot, trávicí šťávy), způsobuje problémy v celém těle, ale většina pacientů s CF má příznaky v plicích.

Tam, kde je hlen v plicích obvykle tenký a kluzký, je hlen pacientů s CF tlustý a lepkavý, což ucpává dýchací cesty a ztěžuje dýchání, jako je nejhorší sezónní alergie, jakou jste kdy zažili, ale přetrvávají v každém okamžiku každého dne.

Ačkoli CF zůstává smrtící, zátěž onemocnění a kvalita života pro mnoho pacientů se díky revolučním drogám zvýšila díky revoluční léky, které americká jídla a léčiva schválila v posledních letech.

Přestože se však tato ošetření cílí na CFTR, iontový kanál, který způsobuje CF, když se zmutuje, ne všechny varianty CFTR reagují dobře – nebo vůbec – na tyto léky.

Nedávná studie z laboratoří Lars Plate a Jens Meiler, Publikováno v Sborník Národní akademie vědanalyzoval jak selektivně citlivé, tak špatně responzivní varianty a odhalily molekulární determinanty léčivé odpovědi. Plate a Meiler jsou Členové fakulty Na College of Arts and Science a mají sdružení se základními vědami School of Medicine.

„Tento projekt použil výpočetní strukturální biologii a experimentální přístupy chemické biologie, které jsem se naučil z laboratoře Meiler a deskové laboratoře,“ řekl Eli Fritz McDonald, první autor studie.

„Měl jsem jedinečnou příležitost, abych byl v průběhu Ph.D. ve Vanderbilt spoluzakladován společností Lars i Jens, a to mi poskytlo příležitost využít více úrovní složitosti k útoku na tento výzkumný problém.“

McDonald, který absolvoval chemii Ph.D. Program v loňském roce se však nestal pouze v této oblasti výzkumu. „Můj bratranec, Analiese, trpěl cystickou fibrózou a během mého postgraduálního studia zemřel ve věku 20 let,“ řekl.

„Její bitva s CF přímo inspirovala a motivovala tento výzkum, protože varianty CFTR, které měla, byly v době, kdy prošla, neléčivé.“

Existují tři typy mutací CFTR, z nichž jedna má za následek protein, který není schopen správně složit a má za následek omezenou nebo zanedbatelnou funkci CFTR.

Jedna z léčby FDA schválená pro tento typ mutace používá dva z toho, co se nazývá „korektorský“ lék, který interaguje s iontovým kanálem konkrétním způsobem, který pomáhá kompenzovat chybu skládání. Bohužel, přibližně 3% pacientů s CF, jako je Analiese, přinášejí „špatně citlivé“ varianty a s léčbou se nezlepšují.

V jejich PNAS Papír, autoři popisují, jak, i když různé špatně citlivé varianty CFTR mají mutace ve stejných oblastech, jsou výsledné proteiny nestabilní pro různé stupně. Tato variabilita autorům naznačila, že některé proteiny by mohly být „korigovány“ snadněji a mohly být přesvědčeny, aby reagovaly na terapeutika schválená FDA.

Pro testování této myšlenky McDonald a tým vyvolali nové mutace ve variantách, které kompenzovaly nestabilitu v každém varianta a zjistili, že mnoho špatně citlivých variant se reagovalo na koktejl korektorů schváleného FDA.

Podle autorů je vývoj nových korektorů, které se zaměřují na tyto špatně citlivé varianty CFTR, slibným přístupem k přivedení revoluční léčby více pacientům s CF.

„V dokonalém světě by každý pacient měl drogy, na které reaguje,“ řekl Plate. „Pomocí přesného přístupu k medicíně by pacienti s CF mohli jednoho dne spárovat s kombinací léků, které pro ně nejlépe pracují a jejich varianty.“ Plate byla vybrána jako člena fakulty kancléře 2025 díky částečně díky jeho odborným znalostem v oblasti skládání a obchodování s bílkovinami.

Pacienti CF, kteří jsou v současné době rezistentní vůči lékům, se mohou dívat na práci, kterou Plate a Meiler dělají v naději, že jednoho dne mohou mít přístup k korektorskému léčivu, který pro ně pracuje (McDonald je nyní postdoktorandským členem v dětské nemocnici St. Jude, kteří studují molekulární podepření pediatrických chorob).

„Nemohli jsme to udělat bez federálních fondů z Národního srdce, plic a krevního institutu a Národního institutu obecných lékařských věd,“ řekl Plax.

Plate je docentem biologických věd a chemie na College of Arts and Science. Meiler je významný profesor chemie. Plate a Meiler jsou členy Vanderbilt Institute of Chemical Biology a Meiler je členem Centra pro strukturální biologii.