Běžná genová varianta spojená s vyšším rizikem srdečních onemocnění u lidí s africkými předky

Dilatační kardiomyopatie (DCM), hlavní příčina srdečního selhání, je dvakrát častější u černých jedinců než u bílých jedinců. Toto nadměrné riziko není plně vysvětleno známými rizikovými faktory, jako je vysoký krevní tlak nebo socioekonomické překážky péče.

Nyní vyšetřovatelé z Mass General Brigham, Broad Institute of MIT a Harvard a VA Boston identifikovali společnou genovou variantu, která podstatně zvyšuje riziko DCM – objev, který umožnily velké, rodově rozmanité biobanky. Zjištění zveřejněná v přírodní genetika, ukazují, že u jedinců afrického původu může být tato jediná mutace pro riziko DCM stejně důležitá jako hypertenze.

„Dlouho jsme věděli, že jedinci sebeidentifikované černé rasy – a pravděpodobně afrických genetických předků – čelí mnohem vyššímu riziku DCM, což je rozdíl, který není plně vysvětlen klinickými nebo sociálními faktory. Hnací faktory tohoto rizika zůstaly nepolapitelné, ale s růstem velkých a různorodých biobank jsme nyní odhalili hlavního genetického přispěvatele,“ řekl senior a odpovídající autor, který sloužil Aragam Ashna, GMD. kardiolog z Mass General Brigham a vědec z Broad Institute of MIT a Harvard. Aragam nyní slouží jako ředitel kardiovaskulární genomiky na klinice v Clevelandu.

Použitá studie genetické informace od více než 95 000 účastníků afrického genetického původu ve VA Million Veteran Program (MVP), včetně téměř 2 000 jedinců s DCM. Prostřednictvím a celogenomová asociační studievýzkumníci zjistili, že jednopísmenná změna v genetickém kódu genu CD36 byla spojena s 33% zvýšením rizika DCM, navržený tak, aby přesně určil nepatrné rozdíly mezi DNA lidí s a bez DCM. Jedinci, kteří zdědili vadné kopie CD36 od obou rodičů, měli téměř trojnásobně vyšší pravděpodobnost DCM.

CD36 kóduje protein, který do něj importuje mastné kyseliny buňky srdečního svalu— kritický zdroj paliva pro srdeční kontrakci. Specifická varianta genu CD36 spojená s DCM byla nalezena u 17 % osob s africkými předky, ale méně než 0,1 % u těch s evropskými předky, rozdíl, o kterém vědci spekulují, může být způsoben souvislostí mezi variantou genu a odolností proti malárii.

„To je přesně důvod, proč byl založen MVP – aby zahrnoval veterány z různých prostředí, abychom mohli identifikovat důležité genetické faktory onemocnění, které by jinak chyběly,“ řekl J. Michael Gaziano, MD, MPH, zakládající hlavní řešitel MVP a spoluautor studie. „Je pozoruhodné, že genová varianta, která je tak běžná a působivá, mohla zůstat neobjevena tak dlouho, a je potěšující vidět, jak MVP pomáhá tuto mezeru zacelit.“

Spojení mezi CD36 a DCM bylo ověřeno u více než 11 000 účastníků afrického původu z Penn Medicine Biobank. Ve třech dalších kohortách s údaji ze zobrazování srdce vědci zjistili, že nositelé varianty CD36 prokázali známky zhoršené funkce srdce ještě předtím, než se projevily příznaky srdečního selhání.

Celkově výzkumníci odhadují, že tato jediná varianta může představovat přibližně 20 % zvýšeného rizika DCM pozorovaného u černošských pacientů ve srovnání s bílými pacienty.

Laboratorní experimenty posílily mechanickou dráhu: když výzkumníci snížili expresi CD36 v kultivovaných buňkách srdečního svalu pomocí RNA interference, buňky spotřebovaly méně paliva a vykazovaly zhoršenou kontrakci.

„Příběh CD36 je fascinující, protože spojuje společnou genetickou variantu se základními otázkami srdeční energetiky,“ řekl Patrick T. Ellinor, MD, Ph.D., spoluautor, výkonný ředitel Mass General Brigham Heart and Vascular Institute a člen institutu na Broad. „Je to nápadný příklad toho, jak genetika může odhalit mechanismy, které řídí srdeční onemocnění.“

Vědci nyní zkoumají, jak se CD36 srovnává s jinými genetickými faktory DCM a zda by zaměření na tuto dráhu mohlo pomoci normalizovat srdeční energetiku.

„Vzhledem k jeho rozsáhlému dopadu na populace afrických předků věříme, že CD36 si zaslouží být součástí klinického genetického testování kardiomyopatie,“ řekl Aragam. „A jeho biologie ukazuje přímo na způsob, jakým se srdce zásobuje energií, což z něj činí obzvláště přesvědčivý cíl pro nové terapie.“