Blokování překvapivého hlavního regulátoru imunity eradikuje nádory jater u myší

Protein identifikovaný téměř před 40 lety pro jeho schopnost stimulovat produkci červených krvinek hraje překvapivou a kritickou roli při tlumení reakce imunitního systému na rakovinu.

Blokování aktivity proteinu se změní dříve „nachlazení“ nebo imunitně odolné nádory u myší na „horké“ nádory, které hemží bojování s rakovinou Imunitní buňky. V kombinaci s imunoterapií, která dále aktivuje tyto imunitní buňky proti rakovině, vedla léčba k úplné regresi stávajících jaterních nádorů u většiny myší. Léčená zvířata žila po celou dobu experimentu. Naproti tomu kontrolní zvířata přežila jen několik týdnů.

„Jedná se o zásadní průlom v našem chápání toho, jak je imunitní systém vypnutý a zapnutý v rakovině,“ řekl Edgar Engleman, MD, Ph.D., profesor patologie a medicíny. „Nemohl jsem být z tohoto objevu více nadšený a doufám, že léčba, která se zaměřuje na mechanismus, který jsme odhalili, se rychle posune vpřed lidské pokusy“

Engleman je vedoucím autorem výzkumu, který byl Publikováno online v Věda. Hlavním autorem studie je vědec Basic Life Research David Kung-Chun Chiu, Ph.D.

Pravděpodobně platí pro mnoho rakovin

Ačkoli práce byla dokončena u myší, existují silné náznaky, že protein, erytropoetin nebo EPO hraje podobnou roli v mnoha typech lidských rakovin.

„Výzkum před více než deseti lety ukázal, že dávat EPO Pacienti s rakovinou S anémií stimuluje tvorbu červených krvinek zrychluje růst nádoru, “řekl Engleman.

Spojení bylo tak nápadné, že v roce 2007 vyžadovala správu potravin a léčiv, která vyžadovala varovný štítek na černou skříňku na léku, který varoval před jeho užíváním u lidí s rakovinou. Vědci také viděli jasnou korelaci mezi prognózou pacienta a hladinami přirozeně se vyskytujícího EPO a jeho receptoru v nádoru.

„Tyto staré zprávy jasně ukázaly, že čím více EPO nebo EPOR bylo v nádorech, tím horší byly pacienti,“ řekl Engleman. „Ale spojení mezi EPO a imunitou rakoviny nebylo dosud nikdy vytvořeno. Ve skutečnosti trvalo dlouho a mnoho experimentů nás přesvědčilo, že EPO hraje základní roli při blokování imunitní reakce na rakovinu, protože EPO je tak dobře prokázáno jako faktor růstu červených krvinek.“

CHIU vyvinula a studovala techniky editace genomu, aby vytvořila několik myších modelů rakoviny jater pro studium toho, jak se nádory jater vyvíjejí a reagují na léčbu.

Každý model rekapituluje specifické mutace, histologii a odpověď na schválené terapie nalezené v podtypech lidských rakovin jater. Tvorba nádoru byla buď indukována injekcí kombinace proteinů kódujících DNA spojených s rakovinou jater do ocasní žíly zvířat nebo implantováním buněk rakoviny jater do játra zvířat.

Vědci se zajímali o vliv na růst rakoviny běžné imunoterapie zaměřené na molekulu zvanou PD-1 na imunitní buňky zvané T buňky. Vazba na PD-1 blokuje schopnost rakovinných buněk tlumit aktivitu T buněk. Terapie anti-PD-1, včetně komerčně na trhu jako Keytruda, se běžně používají k léčbě mnoha typů lidských rakovin, včetně melanomu, Hodgkinova lymfomu a některých typů rakoviny plic.

V některých případech transformovaly výsledky pacienta. Velká většina nádorů, včetně většiny rakovin jater, pankreasu, tlustého střeva, prsu a prostaty, je vůči léčbě rezistentní.

Vědci zjistili, že podobné tomu, co bylo pozorováno u lidských rakovin jater, některé kombinace mutací vedly k rozvoji nádorů jater, které imunitní systém do značné míry ignoroval, což je činí imunitní privilegované nebo chladné. Tyto nádory se nezmenšily, když byla zvířata ošetřena anti-PD-1, protože v nádoru bylo přítomno jen málo T buněk.

Na rozdíl od chladných nádorů vedly jiné mutace k horkým nebo „zaníceným“ nádorům plným T buňkami. Tyto nádory byly vysoce citlivé na léčbu anti-PD1, což spustilo T buňky k útoku na rakovinu.

Neočekávaně chladné nádory vykazovaly zvýšené hladiny EPO ve srovnání s horkými nádory. Toto zvýšení je pravděpodobně způsobeno mikroprostředím chudým na kyslík-podmínka zvaná hypoxie-u studených nádorů. Hypoxie indukuje produkci proteinů v rakovinných buňkách, které zase zvyšují produkci EPO a vytvářejí více červených krvinek pro boj proti nízkým hladinám kyslíku.

„Hypoxie v nádorech byla studována po celá desetiletí,“ řekl Engleman. „Prostě na nikoho, včetně mě, by EPO mohlo v této souvislosti dělat cokoli jiného než sloužit jako růstový faktor červených krvinek.“

Zvědavě se vědci obrátili na existující databáze, aby potvrdili, že zvýšená hladina EPO koreluje s horším přežitím lidí s rakovinou jater, ledvin, prsou, tlustého střeva a kůže. Poté se pohrávali se schopností nádorových buněk vyrobit EPO a byli překvapeni, co se stalo v nádorech jater zvířat.

Zjistili, že mutace, které vedly k vývoji chladných nádorů, místo toho způsobily horké nádory, když byly nádory modifikovány tak, aby nebyly schopny vyrobit EPO. Naopak, horké nádory, které byly dříve úspěšně eradikovány imunitním systémem, se daří, když byly vytvořeny, aby vytvořily zvýšené úrovně EPO.

Další vyčerpávající výzkum ukázal, že v chladných nádorech vyrábějí nádorové buňky a vylučují EPO, které se váže na receptory na povrchu imunitních buněk nazývaných makrofágy. Makrofágy se poté přepnou na imunosupresivní roli, odhozují T buňky zabíjející rakovinu a utlumí jejich aktivitu.

Důležitost tohoto epo-moderovaného přeslechu mezi nádorovými buňkami a makrofágy jasně ukázala, když vědci studovali kombinatorický účinek současného blokování signální dráhy EPO a cesty anti-PD-1.

V těchto experimentech žádné myši s nachlazením nádory jater které byly léčeny kontrolou nebo s anti-PD-1, žily více než osm týdnů po indukci nádoru.

Naproti tomu 40% myší s makrofágy neschopné, aby receptor EPO žil 18 týdnů po indukci nádoru, když byl experiment ukončen. Když byla léčba anti-PD-1 podávána myším postrádajícím receptor EPO, všechna zvířata žila po celou dobu experimentu.

„Je to jednoduché,“ řekl Engleman. „Pokud odstraníte tuto signalizaci EPO, buď snížením hladin hormonů, nebo blokováním receptorů na makrofázích, nedostanete pouze snížení růstu nádoru, získáte regresi nádoru spolu s citlivostí na anti-PD-1treatment.“

Engleman a jeho kolegové nyní navrhují ošetření zaměřené na EPO signalizaci u lidských rakovin. Nepecificky zaměřené na protein EPO by mohlo způsobit anémii, což může Engleman spekulovat přijatelným kompromisem pro účinnou terapii rakoviny. Alternativním přístupem je selektivní blokování receptorů EPO na površích makrofágů u rakoviny.

„Toto zjištění mě i nadále ohromuji,“ řekl Engleman. „Ne každý nádor bude reagovat stejným způsobem, ale jsem velmi optimistický, že tento objev povede k silným novým rakovinovým terapiím.“

K výzkumu přispěli vědci z New York Blood Center a Pharmaceutical Company Immungedge Inc.

Chiu je spoluzakladatelem společnosti Immunedge Inc. Engleman je zakladatelem, akcionářem a členem představenstva společnosti Immunedge Inc. Chiu a Engleman jsou vynálezci PCT/US2023/063997 s názvem „Agonisté EPO receptoru a antagonisté“.