Buněčný protein FGD3 podporuje chemoterapii a imunoterapii rakoviny prsu, zjistila studie

Přirozeně se vyskytující protein, který má tendenci být exprimován ve vyšších hladinách v buňkách rakoviny prsu, zvyšuje účinnost některých protirakovinných látek, včetně doxorubicinu, jedné z nejrozšířenějších chemoterapií, a preklinického léku známého jako ErSO, hlásí výzkumníci. Protein, FGD3, přispívá k ruptuře rakovinných buněk narušených těmito léky, zvyšuje jejich účinnost a posiluje protirakovinné imunoterapie.

Objev je popsán v Journal of Experimental & Clinical Cancer Research.

Nová zjištění byla výsledkem experimentů zahrnujících ErSO, experimentální lék, který zabil 95–100 % estrogen-receptor-pozitivních buňky rakoviny prsu na myším modelu onemocnění.

ErSO upreguluje a buněčná dráha který normálně chrání rakovinné buňky před stresem, řekl profesor biochemie Urbana-Champaign z University of Illinois David Shapiro, který vedl novou práci s postgraduálním studentem Illinois Junyao Zhu. Ale když se tato ochranná cesta zvýší, systém se pokazí.

„Většina protirakovinné léky inhibují něco, co buňka potřebuje k přežití, a buď brání buňce v růstu, nebo v některých případech způsobí její smrt řádným způsobem zvaným apoptóza,“ řekl Shapiro. „Ale ErSO dělá pravý opak. Nadměrně aktivuje buněčnou dráhu a rakovinné buňky doslova nabobtnají a roztrhají se.“

Shapiro a profesor chemie U. of I. Paul Hergenrother poprvé objevili ErSO and informoval o tom v roce 2021. V nové studii chtěli lépe porozumět tomu, jak ErSO funguje, identifikací buněčných proteinů, které hrají roli při „rozhodování o životě a smrti pro buňky,“ řekl Shapiro.

Za tímto účelem testovali lék proti buněčným liniím rakoviny prsu, z nichž každá měla odstraněný jeden z 18 000 genů. Pokud odstraněný gen podkopal účinnost léku – v tomto případě ErSO – byl to signál, že tento gen hrál roli v dráze léku zabíjející rakovinu.

Dvojí role FGD3 v rakovinných buňkách

„Nejvyšším cílem z obrazovky s ErSO byl gen pro tento málo prozkoumaný protein nazvaný FGD3,“ řekl Shapiro. „Takže jsme manipulovali s hladinami FGD3 v rakovinných buňkách a viděli jsme, že skutečně kontroluje, zda ErSO může zabíjet buňky. A v řadě důležitých experimentů Zhu ukázal, že FGD3 oslabuje buněčnou architekturu.“

Pokud nejsou pod útokem chemoterapie nebo jiných protirakovinných terapií, FGD3 činí rakovinné buňky flexibilnějšími, což jim umožňuje pohybovat se a měnit jejich tvar, což usnadňuje jejich migraci a pravděpodobně zvyšuje jejich potenciál metastázovat, uvedli vědci. Ale když lék jako ErSO nebo doxorubicin naruší rakovinné buňky, FGD3 způsobí prasknutí oteklých rakovinných buněk.

Toto prasknutí vylije obsah buňky a upozorní imunitní systém těla, který pošle dovnitř přirozené zabíječské buňky a makrofágy k dokončení práce, řekl Shapiro.

Testování FGD3 na organoidech a zvířecích modelech

Experimenty byly prováděny ve 2D buněčné kultuře a ve 3D „organoidech pocházejících z pacientů s rakovinou prsu“, které blíže napodobují prostředí nádoru, řekl Shapiro. Spoluautor studie Dr. Olufunmilayo Olopade, ředitel Centra pro klinickou genetiku rakoviny a globální zdraví na University of Chicago Medicine, vyvinul organoidy.

„Práce z řady laboratoří ukázala, že tyto organoidy si dokážou zachovat stejný vzorec produkce bílkovin, jaký se vyskytuje v původním nádoru,“ řekl Shapiro.

Tým také testoval roli FGD3 na myším modelu lidské rakoviny prsu a zjistil stejný vzorec: Vyšší hladiny FGD3 zvýšily smrtící sílu ErSO.

Důsledky pro imunoterapii a výsledky pacientů

„Jednou z věcí, které jsme viděli, bylo, že FGD3 dramaticky zvýšil pohyb proteinu k membráně rakovinných buněk, který stimuluje přirozené zabíječe, aby se zaměřily na rakovinnou buňku a zničily ji,“ řekl Shapiro.

„To má potenciál pro posílení imunoterapie rakoviny a pro snížení dávek toxických léků, které musíte použít. To je zvláště důležité u rakoviny prsu, protože imunoterapie má omezený úspěch proti solidním nádorům, jako je rakovina prsu.“

Výzkumný tým také analyzoval obrovské množství dat o lidském karcinomu prsu a hledal vzorce mezi hladinami FGD3 a reakcemi na různé chemoterapeutické látky.

„Zjistili jsme, že u všech typů chemoterapie a všech tříd rakoviny prsu existuje velmi vysoká korelace mezi hladinou FGD3 a tím, zda pacientka reaguje příznivě na chemoterapii,“ řekl Shapiro. „Ti s vysokou úrovní jsou vysoce citliví; ti s nízkou úrovní reagují špatně. To nám umožní identifikovat ty pacienty, u nichž je největší pravděpodobnost, že budou mít prospěch z těchto druhů terapií rakoviny.“

„Pokusíme se rozšířit FGD3 do širšího kontextu, abychom ukázali, zda hraje roli také v jiných rakovinách a terapiích rakoviny,“ řekl Zhu.

„Toto je dobrý příklad toho, jak se vědecká studie, která začíná jedním cílem, může rozšířit neočekávanými směry,“ řekl Shapiro. „Začali jsme otázkou, jak naše sloučenina funguje, a nakonec jsme si uvědomili, že toto je běžná cesta sdílená řadou protirakovinných léků.“