Časná infekce RSV změní mateřskou alergii na silnou hnací sílu dětského astmatu

Kombinací celonárodních zdravotních údajů s elegantními imunologickými experimenty vědci odhalují, jak infekce RSV v dětství unáší mateřské protilátky, aby naklonily imunitní systém směrem k astmatu, a proč by prevence RSV v raném věku mohla změnit trajektorii alergického onemocnění.

Studie: Alergie u matky a neonatální infekce RSV synergizují prostřednictvím vychytávání alergenu zprostředkovaného FcR a podporují rozvoj astmatu v raném věku. Obrazový kredit: Art_Photo / Shutterstock

Předchozí výzkumy naznačují, že astma je komplexní onemocnění řízené jak genetikou (dědičná predispozice), tak spouštěcími faktory zevního prostředí (např. virové infekce), přesto však konkrétní souhra mezi těmito faktory zůstala v nedohlednu. V nedávné studii publikované v časopise Vědecká imunologievýzkumníci využili jak rozsáhlý soubor dat o lidech (> 1,5 milionu dětí), tak i myší modely, aby se vypořádali s touto mezerou ve znalostech.

Studie odhalila synergickou interakci mezi dvěma hlavními rizikovými faktory: alergií rodičů nebo astmatem, zejména alergií matky, a neonatální infekcí respiračním syncyciálním virem (RSV). Konkrétně bylo pozorováno, že virové infekce manipulovaly imunitním systémem kojence tak, aby změnil manipulaci s mateřskými protilátkami, čímž dítě neúmyslně připravilo na astma během kritického okna imunitního vývoje.

Rozhodující je, že studie ukazuje, že prevence rané infekce RSV v preklinickém modelu může přerušit tuto patogenní kaskádu, což poskytuje mechanický důkaz konceptu, že časná imunoprofylaxe RSV by mohla snížit riziko astmatu u citlivých dětí, pokud podobné mechanismy fungují u lidí.

Nevyřešené souvislosti mezi RSV, dědičností a dětským astmatem

Desetiletí výzkumu prokázaly korelaci mezi virovými infekcemi během kojeneckého věku (zejména těmi, které jsou způsobeny lidským respiračním syncyciálním virem (např.hRSV)) a následný rozvoj astmatu v dětství, ale mechanismy, na kterých jsou tyto asociace založeny, zůstávají nepolapitelné. Souběžně s tím, mít rodiče s astmatem nebo alergickou rýmou je dobře zavedený rizikový faktor pro pozdější dětské astma.

Bohužel tato pozorování vyústila v dlouhodobou debatu „kuře nebo vejce“, ve které si vědci a lékaři nejsou jisti, zda závažné virové infekce způsobují poškození imunity spouštějící astma, nebo zda jsou děti s genetickou nebo alergickou predispozicí ze své podstaty zranitelnější vůči závažnému virovému onemocnění, což komplikuje preventivní strategie a kauzální závěry.

Kromě toho, i když je známo, že matky přenášejí protilátky na své děti, aby jim poskytly časnou ochranu, zůstává nevyřešeno, jak tyto protilátky interagují s virovou infekcí, aby potenciálně změnily dlouhodobou imunitní trajektorii dítěte.

Duální přístup člověka a myši k objasnění mechanismů

Cílem této studie je řešit tuto mezeru ve znalostech a informovat budoucí pediatrický výzkum využitím duálního přístupu, který kombinuje rozsáhlé epidemiologické údaje s mechanistickými laboratorními experimenty.

Údaje o dětském astmatu byly získány z Dánského národního registru pacientů, což je komplexní soubor dat pokrývající celou dánskou populaci. Studie zahrnovala údaje o 1,5 milionu dětí narozených v letech 1994 až 2018, zaznamenávala souvislosti mezi hospitalizacemi pro hRSV bronchiolitidu v prvních 6 měsících života, astmatem nebo alergickou rýmou v anamnéze rodičů a následnou diagnózou astmatu u dítěte v rané dospělosti.

Aby výzkumníci prozkoumali kauzalitu a objasnili základní mechanismy, vyvinuli komplementární preklinický myší model využívající virus pneumonie u myší (DPH), virus blízce příbuzný hRSV, který přirozeně infikuje hlodavce. Novorozené myši narozené matkám citlivým na roztoče domácího prachu (HDM) alergeny byly novorozeně infikovány virem a později vystaveny alergenům.

Experimentální výsledky byly hodnoceny pomocí průtokové cytometrie k charakterizaci populací imunitních buněk, jednobuněčného sekvenování RNA k mapování transkripčních změn vyvolaných infekcí a technologie flexiVent k měření plicní mechaniky a hyperreaktivity dýchacích cest (AHR).

Nakonec byla testována strategie mateřské imunoprofylaxe využívající monoklonální protilátku MPE8 k blokování virové infekce, podávané alergickým samicím před neonatální infekcí, aby se simulovaly přístupy pasivní imunizace RSV, jako je očkování matky nebo dlouhodobě působící monoklonální protilátky.

Kombinované nálezy mezi lidmi a zvířaty odhalují riziko synergického astmatu

Analýzy dat dánského registru odhalily „aditivní“ riziko. Děti hospitalizované s RSV, které neměly u rodičů v anamnéze astma, vykazovaly trojnásobně zvýšené riziko rozvoje astmatu (poměr rizika (HR) = 3,32; 95% interval spolehlivosti (CI) 3,21–3,43). Toto riziko bylo podstatně vyšší u dětí, které prodělaly závažnou infekci RSV i astma matky (HR = 5,38; 95% CI 4,88–5,93).

Děti, jejichž otec uváděl v anamnéze alergickou rinitidu, také prokázaly významně zvýšené riziko, což posílilo, že rodinná anamnéza a infekce působí společně a zvyšují náchylnost k astmatu, spíše než aby jednaly nezávisle.

Experimenty na myších poskytly mechanistický pohled na tyto asociace. U novorozených myší infikovaných PVM a narozených alergickým matkám se vyvinulo těžké astma podobné onemocnění, včetně hyperprodukce hlenu a zvýšené odolnosti dýchacích cest. Tyto účinky nebyly pozorovány u mláďat narozených nealergickým matkám.

Další výzkum ukázal, že neonatální virová infekce indukovala zánětlivé dendritické buňky k upregulaci aktivujících Fcy receptorů, včetně CD64, což umožnilo zvýšené vychytávání alergenu-IgG imunitní komplexy přenesené od matky a následné antigen prezentace na T buňky.

Neočekávaně, namísto poskytnutí ochrany, tyto mateřské alergen-specifické IgG protilátky podporovaly účinnou prezentaci antigenu a následného T-pomocníka 2 (pondělí) imunitní polarizace, řízení alergických dýchacích cest zánět.

Když byly MPE8 protilátky podávány alergickým matkám, čímž se zabránilo virové infekci u potomků, tato kaskáda byla narušena. U mláďat, kterým byla podávána antivirová ochrana odvozená od matky, se nevyvinula eozinofilie dýchacích cest, nadprodukce hlenu nebo hyperreaktivita dýchacích cest, což v tomto modelu účinně brání onemocnění podobnému astmatu navzdory pozdější expozici alergenu.

Důsledky pro prevenci RSV a riziko dětského astmatu

Tato studie poskytuje silné epidemiologické a mechanické důkazy konzistentní s kauzální úlohou rané infekce RSV při rozvoji dětského astmatu, zejména u dětí s rodinnou anamnézou alergie nebo atopie.

Zjištění naznačují, že infekce RSV není pouze markerem náchylnosti k astmatu, ale může působit jako patogenní zesilovač alergického rizika přetvářením raného imunitního vývoje prostřednictvím cest zprostředkovaných Fc-receptory.

Důležité je, že výsledky naznačují, že účinná imunoprofylaxe RSV během raného věku může snížit riziko astmatu u citlivých populací. Autoři však zdůrazňují, že je zapotřebí dlouhodobých studií na lidech, aby se zjistilo, zda současné mateřské RSV vakcíny nebo dlouhodobě působící monoklonální protilátky, jako je nirsevimab, mohou zabránit rozvoji astmatu nad rámec redukce časných pískotů.