Chybějící fragmenty RNA Messenger by mohly být klíčem k nové imunoterapii pro těžko léčitelné mozkové nádory

Nová studie vedená vědci v dětské nemocnici ve Philadelphii (CHOP) identifikovala drobné kousky Messenger RNA, které chybí v pediatrických vysoce kvalitních gliomových nádorech, ale nikoli v normálních mozkových tkáních. Předklinický výzkum ukazuje, že tyto chybějící fragmenty RNA mohou znesnadnit nádory léčby více reagujícími na imunoterapii. Zjištění byla nedávno zveřejněna v časopise Buněčné zprávy.

Jedna z největších výzev, kterým čelí výzkum rakoviny je potřeba najít bezpečné a efektivní terapie pro nejagresivnější typy nádorů mozku. Adoptivní imunoterapie s CAR-T buňkami jsou slibné; Často se však často zaměřují zdravé buňkykteré sdílejí většinu povrchových proteinů rakovinné buňky. Zatímco tohle Poškození kolaterálu Mohlo by to být tolerovatelné u pacientů s určitými typy rakoviny krve v mozku, vytěsnění zdravých neuronů je nepřijatelné. To znamená, že hluboká znalost vzorů genové exprese exkluzivní nádorové buňky je kritický.

Potenciální prostředek k objevování nových terapeutických cílů pro mozkové nádory může spočívat Alternativní sestřihProces, při kterém jediný gen produkuje více proteinů přeuspořádáním exonů, stavebními kameny Messenger RNA, v různých kombinacích. Vědci měli podezření, že sestřih v gliomových buňkách se může lišit od sestřihu v normálních mozkových buňkách, což by mohlo pomoci navrhnout nové terapeutické intervence.

V této studii vědci zjistili, že předchozí analýzy sekvenování RNA vysoce kvalitních gliomů nezohlednily některé velmi krátké exony zvané „mikroexony“. Hlubší analýza odhalila, že u gliomu se mnoho z těchto mikroexonů nepodaří začlenit do důležitého kódování RNAsů v Messenger RNA povrchové proteinyvčetně adhezní molekuly neuronálních buněk známou jako NRCAM.

Aby normální mozkové buňky navázaly blízké kontakty známé jako synapsy, je nutný NRCAM plné délky, ale u pediatrických vysoce kvalitních gliomů byly dva NRCAM mikroexony důsledně přeskočeny, což vedlo k odlišné proteinové struktuře s neznámou funkcí.

Při podrobnějším studiu těchto mikroexonů vědci zjistili, že zkrácená verze NRCAM generovaná mikroexonovým přeskakováním byla nezbytná pro migraci a invazi rakovinných buněk v Petriho miskách a pro růst nádoru v předklinickém myším modelu implantovaném gliomovým buňkami. Díky tomu je glioma specifická verze NRCAM obzvláště atraktivním cílem imunoterapie, protože nádory ho nebudou schopny snadno zavřít.

„Zatímco mikroexony mohou být malé, účinky, které mají na celkovou strukturu proteinů, jsou docela hluboké,“ řekl vedoucí studie Andrei Thomas-Tikhonenko.

„Protože přeskakování mikroexonů NRCAM hluboce mění konformaci proteinu, dokázali jsme vyvinout myší monoklonální protilátku proti gliomu specifické verzi NRCAM. Když jsme se smíchali s gliomovými buňkami, protilátka fungovala jako zvýrazňovač,„ malování “gliomových buněk“, která je zabíjela pro hlavolam pro hlavu pro hlavolam pro hlavolařství. „

„Kromě klinického vývoje těchto imunitních receptorů aktivně využíváme naše experimenty pro důkaz o principu k navrhování tradičních imunoterapeutik na bázi automobilů, která se selektivně zaměřují Glioma Buňky, “uvedla autorka první studie Priyanka Sehgal, Ph.D., vědecká pracovník v laboratoři Thomas-Tikhonenko v Chop.„ To by také mohlo změnit způsob, jakým najdeme nové cíle v jiných solidních nádorech. “

Dalším krokem této práce bude rozšíření předklinického výzkumu a identifikace specifické formy imunoterapie, kterou by mohla být potenciálně prozkoumána v klinickém hodnocení. Vědci také poznamenali, že podobné molekulární mechanismy byly pozorovány u jiných nádorů, jako je multiforme glioblastomu a rakoviny neuroendokrinního původu, na které by bylo možné také zaměřit imunoterapeutika zaměřenou na NRCAM.