Dysfunkce proteinu stabilizujícího chromozom identifikovaná jako příčina smrtelných onemocnění

Nový výzkum z University of Wisconsin-Madison odhaluje, že dysfunkce proteinu nezbytného pro udržení stability v našich chromozomech může být zodpovědná za vážné – a někdy i smrtelné – nemoci.

Jejich zjištění, zveřejněná dnes v Vědaby mohla poskytnout pacientům a jejich lékařům nové proteinové mutace k testování některých druhů rakoviny a onemocnění kostní dřeně.

Naše chromozomy (svazky proteinů a DNA, které uchovávají veškerou naši genetickou informaci), jsou chráněny před degradací telomerami – ochrannými čepičkami na koncích chromozomů vyrobenými z opakujících se sekvencí DNA a proteinů. Zatímco telomery se s přibývajícím věkem přirozeně zkracují, dysfunkce tvorby a udržování telomer může způsobit, že DNA bude méně stabilní, což vede k předčasnému stárnutí a dalším onemocněním.

Vědci v laboratoři Ci Ji Lim, profesora biochemie UW–Madison, se ve spolupráci s výzkumníky z katedry chemie univerzity zajímali o identifikaci proteinů, které interagují s enzymem zvaným telomeráza, který je zodpovědný za udržování telomer. Poruchy těchto proteinů by mohly být příčinou některých onemocnění vyplývajících ze zkrácených telomer.

„Tato linie výzkumu přesahuje biochemické chápání molekulárního procesu. Prohlubuje klinické porozumění telomerovým chorobám,“ říká Lim, jehož práci podporuje National Institutes of Health.

Vědci pod vedením postgraduálního studenta Sourava Agrawala, výzkumného vědce Xiuhua Lina a postdoktorského výzkumníka Vivka Susvirkara hledali proteiny, které by mohly interagovat s telomerázou, pomocí AlphaFold, nástroje strojového učení, který předpovídá 3D strukturu proteinů a interakce protein-protein. Zjistili, že molekula zvaná replikační protein A (RPA) hraje zásadní roli při udržování telomer stimulací telomerázy. Role RPA při replikaci a opravě DNA je již dlouho známa, ale její role při udržování dlouhých, zdravých telomer u lidí nebyla dříve potvrzena. Na základě svých zjištění z AlphaFold tým experimentálně potvrdil, že u lidí je RPA vyžadována ke stimulaci telomerázy a pomáhá udržovat telomery.

Jejich zjištění, říká Lim, mají okamžité důsledky pro některé pacienty s často smrtelnými onemocněními vyplývajícími ze zkrácených telomer, včetně aplastické anémie, myelodysplastického syndromu a akutní myeloidní leukémie.

„Existují někteří pacienti se zkrácenými telomerovými poruchami, které nebylo možné vysvětlit našimi předchozími znalostmi,“ vysvětluje Lim. „Nyní máme odpověď na základní příčinu některých z těchto krátkých mutací telomerových onemocnění: je to důsledek toho, že RPA není schopna stimulovat telomerázu.“

Lim a jeho tým obdrželi dotazy od klinických lékařů a vědců z celého světa, zda by nemoci jejich pacientů mohly být důsledkem genetické mutace inhibující nově objevenou funkci RPA.

Existují kolegové z Francie, Izraele a Austrálie. Chtějí jen uvést příčinu krátké telomerové choroby svého pacienta, aby pacienti a jejich rodiny pochopili, co se děje a proč. Pomocí biochemické analýzy můžeme otestovat mutaci jejich pacientů, abychom zjistili, zda má vliv na to, jak RPA interaguje s telomerázou, a poskytnout lékařům pohled na možné příčiny nemocí jejich pacientů.“

Ci Ji Lim, profesor biochemie, UW-Madison

Tento výzkum byl částečně financován National Institutes of Health (R01GM153806 a DP2GM150023), UW-Madison Office vicekancléře pro výzkum, Wisconsin Alumni Research Foundation a UW-Madison Department of Biochemistry.