Dysfunkce TDP-43 v mozkových krevních cévách může řídit progresi Alzheimerovy a ALS

Snížené hladiny kritického proteinu jsou spojeny s devastujícími onemocněními mozku, jako jsou Alzheimerovy choroby, frontotemporální demence a amyotrofní laterální skleróza (ALS). Nedostatek proteinu překvapivě ovlivňuje primárně krevní cévy mozku.

Výzkumníci University of Connecticut Zpráva ve vydání 16. dubna Pokroky vědy že mutace v TARDBP Gen, který snižuje hladiny proteinu TDP-43, také zhoršují buňky lemující krevní cévy v mozku. Nazývají se endoteliální buňky, hrají zásadní roli při udržování hematoencefalické bariéry, ochranného štítu, který zabraňuje škodlivým látkám vstoupit do mozku. Když endoteliální buňky postrádají dostatek proteinu TDP-43, nelepí se tak pevně. To vytváří mezery ve stěnách krevních cév, což umožňuje velkým nebo toxickým molekulům unikat do mozku. Výsledné poškození může hrát roli v progresi neurodegenerativních onemocnění, jako je Alzheimerova choroba, frontotemporální demence a ALS.

Aby se na to podívali blíže, vědci použili model myši s a TARDBP Mutace, o které je známo, že je spojena s ALS a frontotemporální demencí. Použili také druhý model s geneticky modifikovanými myši, který smazal protein TDP-43 pouze z endoteliálních buněk, nikoli jiných buněk v mozku. Oba modely myši vykazovaly jasné známky zhroucení bariéry z hematoencefalita, mozek záněta deficity chování. To přispívá k rostoucímu souboru důkazů, že defekty v TDP-43 poprvé pozorované u neuronů pacientů s ALS a frontotemporální demencí se také nacházejí v jiných buňkách mozku. To může vysvětlit rozmanité prezentace těchto onemocnění. ALS je primárně definována zvyšováním ochrnutí, zatímco frontotemporální demence zahrnuje kognitivní poškození. Ale v mnoha případech se oba překrývají. Porozumění specifické zranitelnosti typu buněk pravděpodobně poskytne odpovědi na složité lidské prezentace těchto nemocí. Může také vrhnout světlo na méně geneticky spojených onemocnění, jako je Alzheimerova choroba, kde je také pozorována dysfunkce TDP-43.

A i když Genetické mutace Zdá se, že hrají roli v některých z těchto ničivých mozkových chorob, neříkají celý příběh.

„Zatímco někteří lidé s ALS nebo frontotemporální demencí nesou mutace v proteinu TDP-43, většina pacientů dosud není protein stále nefunkční téměř ve všech případech. To nám říká, že další neznámé faktory v těle mohou způsobovat disfunkci TDP-43„říká výzkumník školy medicíny Ashok Cheemala.“V další fázi našeho výzkumu se snažíme pochopit, co způsobuje dysfunkci TDP-43 v endoteliálních buňkách v nepřítomnosti mutací v genu„Cheemala a UConn School of Medicine Biolog Patrick Murphy a jejich kolegové pracují na nalezení dalších genů, které by mohly omezit dysfunkci TDP-43. Některé z nich mohou poskytnout nové přístupy k omezení nebo zpomalení progrese těchto nemocí.

Tým také testuje, zda se disfunkce TDP-43 může šířit mezi endotelem a dalšími buňkami v mozku. Krevní cévy mozku jsou v neustálém kontaktu s neurony a podpůrnými buňkami, jako jsou astrocyty. Když se TDP-43 stane nefunkční, může se shlukovat a tyto shluky se mohou šířit mezi buňkami. Vědci ukázali, že endoteliální TDP-43 dysfunkce dochází na začátku onemocnění. To naznačuje, že abnormální TDP-43 by mohl být schopen infikovat sousední buňky v řetězové reakci.

„Objevením toho, jak se TDP-43 stává škodlivým a šíříme, doufáme, že odhalíme nové způsoby, jak chránit mozek, zachovat hematoence a zastavení progrese nemocí, jako je ALS, frontotemporální demence a Alzheimerova choroba“Říká Murphy.