Dysregulace imunitních buněk a zánětlivé mediátory ovlivňují riziko epilepsie

Pozadí a cíle

Objevující se důkazy implikují imunitní dysregulaci a neurozánět v patogenezi epilepsie, ale kauzální mechanismy zůstávají nejasné. Cílem této studie bylo prozkoumat kauzální účinky imunitních buněk a zánětlivých proteinů na epilepsii a vyhodnotit zprostředkující roli zánětlivých proteinů.

Metody

Tato studie využívala největší dostupná data asociační studie týkající se celého genomu o fenotypech imunitních buněk a zánětlivých proteinech jako expozice a data asociační studie epilepsie v celém genomu z datového souboru FinnGen jako výsledky. K posouzení kauzálních účinků bylo použito pět metod Mendelovy randomizace (MR) v rámci dvouvzorkové MR. Dále byla provedena dvoukroková MR analýza ke kvantifikaci podílu epilepsie a jejích podtypů ovlivněných imunitními buňkami prostřednictvím zánětlivých proteinů.

Výsledky

Dvouvzorková MR analýza identifikovala 32 fenotypů imunitních buněk spojených s rizikem epilepsie (19 riziko zvyšujících, např. CD19⁺ B buňky; 13 ochranné, např. podskupiny regulačních T buněk). Analýzy podtypů odhalily 30 imunitních fenotypů spojených s generalizovanou epilepsií a 26 s fokální epilepsií. Osm zánětlivých proteinů vykazovalo sugestivní kauzální účinky na epilepsii: CC chemokinový ligand 23, CXC motivový chemokinový ligand 6, CXC motivový chemokinový ligand 11 a vaskulární endoteliální růstový faktor A zvýšily riziko epilepsie, zatímco interleukin-13 (IL-13), leukemický inhibiční faktor, receptor pro ochranu proti osteoporóze a nádorová nekrotóza. Analýza mediace ukázala, že zánětlivé proteiny zprostředkovávaly 6,3–13,5 % imunitních účinků na epilepsii. Konkrétně CD14⁺CD16⁺ monocyty zvýšily riziko epilepsie prostřednictvím zvýšených hladin CC chemokinového ligandu 23 (zprostředkování 8,5 %), zatímco efektorová paměť byla dvojitě negativní (CD4⁻CD8⁻) T buňky snížení rizika epilepsie prostřednictvím upregulace IL-13 (6,3 %). Analýzy citlivosti potvrdily robustnost těchto zjištění (P heterogenita/pleiotropie > 0,05). Ačkoli žádné asociace nedosáhly významnosti korigované podle Bonferroniho, zjištění implikují B buňky, monocyty, regulační T buňky a cytokiny (např. IL-13, receptor inhibičního faktoru leukémie) v patogenezi epilepsie, přičemž zánětlivé proteiny působí jako částečné mediátory.

Závěry

Tyto výsledky zlepšují naše chápání imunitních zánětlivých cest u epilepsie a zdůrazňují potenciální terapeutické cíle. Budoucí studie by měly potvrdit tato zjištění napříč různými populacemi a dále objasnit molekulární mechanismy, které jsou základem identifikovaných asociací.