Editace genů léčí onemocnění hladkého svalstva v předklinickém modelu

Pomocí editace genů v předklinickém modelu vědci v UT Southwestern Medical Center zablokovali příznaky vzácného onemocnění hladkého svalstva před vyvinutím. Jejich zjištění, publikovaná v Oběhmohlo by nakonec vést k genovým terapiím pro toto a další genetické onemocnění ovlivňující buňky hladkého svalstva.

„Editace genů byla použita v jiných kontextech onemocnění, ale jeho aplikace na zděděná vaskulární onemocnění, zejména zacílení buňky hladkého svalstva in vivo, stále se objevuje. Náš přístup postupuje v poli demonstrací funkční korekce v typu buňky, který je notoricky obtížné zacílit, “řekl Eric Olson, Ph.D., předseda a profesor molekulární biologie a člen komplexního rakovinného centra Harold C. Simmons v jihozápadě UT.

Dr. Olson vedl studii s Ning Liu, Ph.D., profesorem molekulární biologie a prvního autora Qianqian Ding, Ph.D., postdoktorandský výzkumník, oba členové Olson Lab.

Méně než 1 000 lidí v USA má syndrom dysfunkční dysfunkce multisystému (MSMD). Toto onemocnění se vyznačuje rozsáhlými poruchami v hladkých svalech, typem nedivované kontraktilní tkáně nalezené v krevních cévách a různých dutých orgánech.

Pacienti s MSMD se rozvíjejí problémy ovlivňující plíce, gastrointestinální systém, ledviny, močový měchýř a oči začínající v dětství. Jsou také výrazně zranitelnější Aortální aneuryzma a disekce aorty –lékařské mimořádné události ovlivňující největší tepnu těla, která vyžaduje nouzovou chirurgii, aby se zabránilo náhlé smrti.

Protože MSMD jsou často způsobeny jedinou nukleotidovou mutací – patologickou změnou v jednom „dopise“ genetického kódu, v tomto případě v genu zvaném Acta2 –Genová terapie Mohl by teoreticky léčit pacienty s touto chorobou, vysvětlil Dr. Ding. Ne genové terapie Dosud vyvinuté úspěšně cílily na tkáně hladkého svalstva.

Hledat možné řešení, Drs. Ding, Liu a Olson a jejich kolegové použili strategii s názvem Base Editace – variace CRISPR Editace genů metoda, která používá cílené molekulární stroje k výměně jednoho konkrétního písmene genetického kódu pro jiný, převedení a Mutantní gen do jeho zdravé formy.

Vědci testovali tento přístup nejprve v buňkách lidského hladkého svalstva nesoucího mutantní acta2. Po zavedení složek úpravy základních úprav do mutantních buněk rostoucích v Petriho miskách vědci ukázali, že mutantní verze Acta2 způsobující onemocnění byla opravena.

Tato léčba vyřešila patologické rysy pozorované v mutantních buňkách, včetně neschopnosti smlouvy a nadměrné proliferace a migrace.

Zatímco tato strategie úpravy genů se zdála být úspěšná v buňkách, vysvětlil Dr. Ding, použití na celé organismy bylo mnohem náročnější, protože strojní zařízení pro úpravu základních editace musí být vyjádřeny konkrétně v buňkách hladkého svalstva.

K dosažení tohoto cíle je zabalili pomocí promotoru – fragmentu DNA, který zajišťuje, že geny jsou exprimovány v pravém typu buňky. Myši nesoucí mutaci lidské ACTA2 zodpovědné za MSMD, které obdržely složky úpravy základny tři dny po narození, zůstaly zdravé, zatímco neléčené myši se vyvinuly příznaky, včetně zvětšených močtů a ledvin, dilatačních malých střev a oslabených aortas.

Tato strategie může být účinná v lidské pacienti Na začátku svého procesu onemocnění – přístup týmu naděje bude nakonec testován v klinických studiích.

Plánují v budoucích studiích prozkoumat, zda by editace genů mohla zvrátit příznaky MSMD poté, co se vyvinuly, a zda jejich přístup by mohl slibovat pro jiná onemocnění hladkého svalstva.