Editace genů přeprogramuje buňky tlustého střeva k boji proti syndromu krátkého střeva

Vyřazení jediného genu přeprogramuje část tlustého střeva, aby fungovala jako tenké střevo pohlcující živinu. V předklinické studii vyšetřovatelé medicíny Weill Cornell ukázali, že tato technika zvrátila podvýživu, která má za následek odstranění většiny tenkého střeva.

Úspěšná demonstrace naznačuje, že k léčbě lze použít podobnou strategii Syndrom krátkého střevaporucha ohrožující život, ke které může dojít, když jen velmi málo z tenké střevo Zbývá po operaci k řešení chronického zánětu, rakoviny, traumatu nebo vrozených podmínek.

Protože tenké střevo je hlavním absorbérem živin v gastrointestinálním systému – tlustého střeva nebo dvojtečkaVětšinou absorbuje vodu – pacienti s syndromem krátkého střeva budou možná nutné přijímat veškerou svou výživu intravenózně.

V nové studii, Publikováno 3. dubna GastroenterologieVyšetřovatelé ukázali, že v předklinickém modelu syndromu krátkého střeva, odstranění genu tlustého střeva SATB2 vyzve buňky horního tlustého střeva, aby změnila jejich identitu na buňky podobné tenkému střevu, obnovuje absorpci živin a obrácení živin a obrácení živin a obrácení živin hubnutí.

„Naše demonstrace může pomoci připravit cestu pro budoucí genovou terapii pro syndrom krátkého střeva,“ uvedl senior autor studie Dr. Xiaofeng Steve Huang, asistent profesora výzkumu molekulární biologie v medicíně a člen Hartmanova institutu pro terapeutický orgán regeneraci ve Weill Cornell Medicine.

Společnými autory studie byli postdoktorandský spolupracovník Dr. Tao Liu a Dr. Shiri Li, výzkumný spolupracovník v laboratoři Dr. Alessio Pigazzi. Během studie Drs. Liu a Huang, kteří jsou také spolupracujícími autory příspěvku, byli členy Laboratoře Dr. Qiao Zhou, profesora regenerativní medicíny ve Weill Cornell Medicine, kteří pomohli zahájit a vést studii a zemřeli v červnu 2024.

Dr. Zhou a Huang a jejich kolegové objevili Klíčová role SATB2 Při udržování „identity“ buněk tlustého střeva ve výzkumu publikovaném v roce 2021. Zjistili, že odstranění tohoto genů v myších nebo lidských buňkách tlustého střeva způsobuje, že buňky začínají fungovat jako buňky nejnižší části tenkého střeva, nazývané ileum, které obvykle sousedí s horním tlustém střevem.

V nové studii testovali, zda by odstranění genu mohlo zlepšit absorpci živin v předklinických modelech syndromu krátkého střeva – což ovlivňuje odhadem 10 000 až 20 000 lidí ve Spojených státech. Zjistili, že myši, které ztratily gen, rychle obnovily své normální hmotnosti, a 4 z 5 přežily déle než 60 dní – na rozdíl od kontrolních myší, které si zachovaly gen, který měl pouze 10% přežití po 60 dnech. Vyšetřovatelé zjistili, že tkáňová struktura a přítomnost krve a lymfatických cév v horních plošech ošetřených myší se podobala, která se nachází v ileální tkáni a podporovala ileum podobnou absorpci živin.

Pohybující se dalším krokem k terapii lidského genu vědci testovali svou strategii v malých shlucích tkání podobných orgánem zvaným „organoidy“, které byly odvozeny z lidských buněk tlustého střeva. Použili virus adeno-asociovaný (AAV) k dodání editoru genu pro odstranění SATB2 a ukázali, že ošetřené organoidy kolona se staly ileum podobné a dokázaly přežít, když byly transplantovány na myši.

Tým pokračuje v rozvoji své terapeutické strategie a v budoucnu ji plánuje vyzkoušet na pokročilejších předklinických modelech syndromu krátkého střeva, řekl Dr. Huang.