Epigenetická plasticita v germinálních centrech B buněk může pomoci vysvětlit původ lymfomu
Imunitní buňky zvané B buňky vytvářejí protilátky, které bojují proti napadajícím bakteriím, virům a dalším cizím látkám. Podle nové předklinické studie od výzkumníků Weill Cornell Medicine se B buňky během přípravy na tuto bitvu přechodně vrátí do pružnějšího neboli plastického stavu podobného kmenovým buňkám v lymfatických uzlinách. Výsledky by mohly pomoci vysvětlit, kolik lymfomů se vyvine ze zralých B buněk spíše než z kmenových buněk, jak to dělá mnoho jiných druhů rakoviny, a vést vědce k vývoji lepší léčby.
Studie publikovaná 29. prosince v Nature Cell Biology odhaluje paradox: jak se zralé B buňky připravují na tvorbu protilátek, což je vysoce specializovaný proces, dočasně získávají plasticitu, což je vlastnost, která je normálně vyhrazena pro nespecializované kmenové buňky. Dělají to tak, že částečně vymažou vlastnosti svých B buněk a aktivují programy podobné kmenům, které jsou normálně umlčeny ve zralých, diferencovaných buňkách. Jedná se o epigenetické změny, což znamená, že balení DNA je upraveno tak, aby regulovalo aktivitu genu, aniž by se změnila samotná genetická informace. Buňky tedy mohou tyto změny zapínat nebo vypínat podle potřeby.
„Lymfomy jsou většinou poháněny genetické mutaceale naše studie naznačuje, že některé z těchto mutací mohou využít této epigenetické plasticity k řízení růstu nádoru a zdatnosti,“ řekla doktorka Effie Apostolou, docentka molekulární biologie v medicíně a členka Cancer Center Sandry a Edwarda Meyerových ve Weill Cornell Medicine.
Dr. Laurianne Scourzic, bývalá instruktorka molekulární biologie v medicíně, také spoluvedla práci ve spolupráci s Dr. Ari Melnickem, mimořádným profesorem medicíny na Weill Cornell Medicine a ředitelem Výzkumného ústavu leukémie Josepa Carrerase v Barceloně.
B buněčná fontána mládí
Poté, co B buňky narazí na an antigenkolem nich se v lymfatických uzlinách vytváří zvláštní prostředí zvané zárodečné centrum, ve kterém cyklují mezi dvěma zónami: V jedné zóně, nazývané tmavá zóna, se B buňky rychle dělí a mutují za vzniku náhodného pole protilátek; poté se přesunou do druhé zóny zvané světelná zóna, kde se přestanou dělit a soutěží o výběr z pomocníka T buňky aby se vytvořily buď buňky vylučující protilátky nebo paměťové B buňky, buňky s dlouhou životností, které pomáhají tělu zapamatovat si antigen, se kterým se setkalo. Pokud B buňky nejsou vybrány pro žádnou z těchto možností, podstoupí apoptózu (programovanou smrt) nebo se menší frakce recykluje zpět pro další kola proliferace, mutace a selekce.
Tyto rychlé a vícesměrné změny jsou u normálních zralých buněk neobvyklé a přiměly tým Dr. Apostoloua k hypotéze, že B buňky by se mohly během procesu vracet do stavu podobného kmenovým buňkám.
Víme, že tyto B buňky jsou zralé a terminálně diferencované, ale mají rysy připomínající kmenové buňky. To je v rozporu s centrálním dogmatem, že buňky při svém vývoji ztrácejí svou plasticitu a kmenovost.“
Dr. Effie Apostolou, Weill Cornell Medicine
Tým použil přísné funkční metody k testování plasticity těchto buněk a zjistil, že B buňky zárodečného centra mají skutečně drasticky vyšší schopnost přeprogramovat se do stavu podobného kmenovým buňkám ve srovnání s jinými zralými B buňkami. Další zkoumání odhalilo, že pouze malá podskupina B buněk zárodečných center, které přijímají pomoc T buněk, získá tuto plasticitu, což dokazuje, že tento proces je přísně regulován. Použitím různých prostředků k modulaci komunikace mezi B buňkami a T buňkami by tým mohl zvýšit nebo snížit plasticitu B buněk.
Pomocí jednobuněčných technik doktor Scourzic zjistil, že B lymfocyty, které interagovaly s pomocnými T lymfocyty, vykazovaly sníženou expresi genů specifických pro B lymfocyty, což oslabovalo jejich identitu B lymfocytů, zatímco reaktivovaly kmenové a progenitorové programy a regulační prvky, které jsou obvykle během vývoje potlačeny. V dalším experimentu vědci odstranili protein zvaný histon H1, který je běžně mutován u pacientů s lymfomem a normálně udržuje chromatin pevně zabalený uvnitř B buněk. Pozorovali „otevření“ chromatinu a zvýšenou plasticitu všech B buněk zárodečných center, bez ohledu na jejich interakci s pomocnými T buňkami. „Tento výsledek ukazuje, že k této plasticitě může vést několik cest,“ řekl Dr. Scourzic.
Tým poté zkoumal souvislosti s pacienty s lymfomem. „Všechny znaky, které jsme identifikovali pro tento vysoce plastický stav, se zdají být ještě více upregulovány u mnoha pacientů s lymfomem a korelují s horšími prognózami,“ řekl Dr. Apostolou. „Věříme, že normální, přísně regulovaná plasticita během imunitní reakce může být unesena specifickými mutacemi k podpoře lymfomageneze nebo zlepšení kondice.“ Jedním takovým příkladem jsou mutace v histonu H1.
Současná práce zdůrazňuje slibné a cílené molekuly a dráhy zapojené do plasticity B buněk. V konečném důsledku by identifikace mechanismů zapojených do plasticity germinálních center B buněk a jejich funkčních vazeb na mutace lymfomu mohla výzkumníkům pomoci najít biomarkery indikující, kteří pacienti by lépe reagovali na terapie.
