Experimentální cílená terapie je slibná pro histiocytózu, vzácnou rakovinu krve

Když Joey Carlsen Martinez poprvé přišel do Memorial Sloan Kettering Cancer Center (MSK), byl v hrozném stavu. Měl vzácnou rakovinu krve zvanou Erdheim-Chesterova choroba a mezi jeho příznaky patřila drtivá únava, silné bolesti kloubů a ztráta paměti. Potřeboval invalidní vozík, aby se mohl pohybovat.

O tři roky později, díky experimentální cílené terapii léky na Erdheim-Chesterovu chorobu, kterou dostává v MSK, se jeho život výrazně zlepšil.

„Dnes žiju většinou normální život,“ říká Joey, 34 let, táta v domácnosti, který doma učí své dvě malé dcery. „Stále se snadno unavím, ale chodím nakupovat, vařím večeři a starám se o svou rodinu. A protože vím, jak špatné věci mohou být, jsem tak vděčný za všechno, co mám.“

Ulixertinib pro Erdheim-Chesterovu chorobu a další formy histiocytózy

Joeyho mimořádný obrat je výsledkem nového cíleného léku zvaného ulixertinib. Jeho lékař, neuroonkolog a specialista na vývoj raných léků Eli Diamond, MD, je prvním autorem článku zveřejněno v Cancer Cell který uvádí výsledky pro Joeyho a čtyři další pacienty – první pacienty, kteří dostávali ulixertinib pro rodinu nemocí nazývaných histiocytóza. Erdheim-Chesterova choroba je typ histiocytózy.

Studie MSK zjistila, že čtyři z pěti pacientů s histiocytózou měli prospěch z ulixertinibu. Na základě této práce je ulixertinib testován ve větší klinické studii fáze 2, která je nyní otevřena v MSK a dvou dalších nemocnicích.

Dr. Diamond je mezinárodně uznávaným lídrem v léčbě histiocytózy a vedl vývoj jediných dvou léků schválených US Food and Drug Administration (FDA) pro léčbu histiocytózy – vemurafenibu (Zelboraf) a cobimetinibu (Cotellic).

„Pacienti v této studii byli léčeni pomocí toho, čemu se říká aplikace výzkumného nového léku (IND) pro jednoho pacienta,“ vysvětluje Dr. Diamond. „Pro každého účastníka v podstatě píšeme individuální klinickou studii. U vzácných onemocnění, jako je histiocytóza, je tento přístup dobrým způsobem, jak vyhodnotit potenciální nové způsoby léčby u malého počtu pacientů.“

Histiocytóza a její příznaky

Histiocytóza je soubor vzácných onemocnění diagnostikovaných každý rok pouze u několika stovek lidí ve Spojených státech a může postihnout pacienty jakéhokoli věku, včetně dětí.

Histiocytóza začíná, když tělo vytváří příliš mnoho histiocytů, což je typ bílých krvinek, které se mohou hromadit a vytvářet nádory v jakékoli části těla a způsobit širokou škálu příznaků, včetně:

• Bolest kostí a kloubů
• Celkové příznaky jako únava a malátnost
• Vyrážky a jiné kožní problémy
• Rozmazané vidění a nádory v nebo kolem očí a dutin
• Problémy s mozkem, včetně problémů s rovnováhou, ztráty paměti a hormonální nerovnováhy

Joey pociťoval všechny tyto symptomy téměř deset let, než mu byla diagnostikována Erdheim-Chester ve věku 29 let. Dnes je díky klinické studii na MSK schopen žít většinou normální život.

„Konečně jsem zjistil, co se mnou je, dva měsíce poté, co moje žena zjistila, že je těhotná s naším prvním dítětem,“ říká Joey. „Byla to šílená doba, zvláště proto, že o této nemoci nikdo nikdy neslyšel.“

Joey, který žije ve státě Washington, měl to štěstí, že našel v Seattlu lékaře, který byl obeznámen s léčbou histiocytózy. Vyzkoušel tři různé terapie, a i když pomohly s některými jeho příznaky, způsobily závažné vedlejší účinkyzejména nevolnost a zvracení. Joeymu docházely možnosti. Tehdy se doslechl o Dr. Diamondovi a rozhodl se podniknout cestu do New Yorku navštívit MSK.

Jak nové objevy o genu ERK a proteinu MEK vedly k novému léku na histiocytózu

Laboratorní myší modely a další studie odhalily, jak je histiocytóza řízena mutacemi v buněčné signální dráze řízené proteinem MEK. Mutace vedou k nekontrolovanému růstu buněk a nakonec k rakovině. MEK se podílí nejen na histiocytóze, ale i na několika dalších typech rakoviny, zejména melanomu.

Dva předchozí léky schválené pro histiocytózu působí na geny v dráze MEK, aby blokovaly růst histiocytů. Nový lék, ulixertinib, také působí na tuto dráhu, ale na jiný gen, zvaný ERK.

Výzkum v laboratoři doktora Omara Abdel-Wahaba umožnil vědcům lépe porozumět histiocytóze a nalézt nové způsoby, jak ji zastavit.

Dr. Abdel-Wahab je spoluautorem nového článku spolu s Benjaminem Durhamem, MD, bývalým praktikantem a členem jeho laboratoře, který je nyní v Rutgers Cancer Institute.

„Léky, které blokují ERK, byly studovány u řady různých druhů rakoviny, ale někteří pacienti mají při vysokých dávkách pozoruhodné vedlejší účinky,“ vysvětluje Dr. Diamond. „Ale s histiocytózou působí ulixertinib ve velmi nízkých dávkách, což pacientům umožňuje vyhnout se většině těchto nežádoucích účinků.“

Nežádoucí účinky a přínosy ulixertinibu pro Erdheim-Chesterovu chorobu

Pro Joeyho byla jediným hlavním vedlejším účinkem ulixertinibu vyrážka podobná akné. Drogu užívá denně. Na začátku své léčby musel často cestovat do MSK, ale nyní je doktor Diamond schopen koordinovat se s lékaři v Seattlu, takže Joey může mít skeny a krevní testy blíže k domovu. Pravidelně cestuje do MSK a Dr. Diamond spolupracuje se svým onkologem ze Seattlu, aby upravili dávkování, které Joey užívá, na základě jeho úrovně onemocnění a vedlejších účinků léčby.

Joey a jeho manželka nedávno oslavili šesté výročí svatby. Stále nemůže pracovat na plný úvazek, ale je vděčný, že je doma se svými dcerami. „Nedokážu si představit jinou situaci, ve které bych mohl trávit tolik času se svými dívkami každý den,“ říká. „To bylo největší požehnání z toho všeho.“

Joey se připojil k podpůrným skupinám pro pacienty s Erdheim-Chester a rád pomáhá ostatním s touto nemocí, zejména těm, kteří jsou nově diagnostikováni. „Celá komunita Erdheim-Chesterovy choroby je tak úžasná,“ říká. „Jsem jim tak vděčný a vděčný za Dr. Diamonda a celý tým v MSK.“

Vedoucí postavení MSK ve vývoji léčby histiocytózy je výsledkem oddanosti základnímu laboratornímu výzkumu. Před 15 lety Dr. Abdel-Wahab vyvinul vůbec první myší modely pro studium histiocytózy. Tyto modely umožnily výzkumníkům dozvědět se mnohem více o genech a proteinech, které způsobují onemocnění, a také testovat experimentální terapie, které je blokují.

Vzorky pacientů zaslané do MSK specialisty na histiocytózu z celého světa také pomohly k lepšímu pochopení těchto vzácných onemocnění. Několik z těchto specialistů je spoluautory na Cancer Cell papír.

„Naše práce v oblasti histiocytózy a způsoby, jakými tato práce nakonec přinesla užitek pacientům na celém světě, je skvělým příkladem toho, jak je důležité pokračovat ve financování základního a translačního laboratorního výzkumu,“ říká Dr. Abdel-Wahab.