Experimentální imunoterapie zvrátí poškození srdeční energie způsobené cholesterolem

Mezinárodní tým vědců zjistil, jak může cholesterol narušit vnitřní fungování srdce akumulací v mitochondriích kardiomyocytů. Vyvinuli také experimentální imunoterapii schopnou tento proces zvrátit a obnovit produkci buněčné energie.

Studie nedávno Publikováno v Journal of Lipid ResearchByl veden Dr. Vicenta Llorente-Cortés, výzkumný pracovník Lipids and Cardiovaskulární patologické skupiny Institutu biomedicínského výzkumu Barcelony (IIBB-CSIC), součástí španělské národní rady pro výzkum (CSIC), Ústav Sant Pau Biomedical Research Institute (Ir Sant Pau) a Cibercv.

Výzkum byl proveden ve spolupráci s vědci z Ciberdemu, Institutu molekulární biologie v Barceloně (IBMB-CSIC), University of Barcelona (UB), Autonomní univerzitou v Barceloně (UAB), Kalifornskou univerzitou (USA) a University of Toulouse (France).

Srdce, zranitelné poškození lipidů

Srdce vyžaduje vysokou a konstantní zásobování energie a závisí na účinnosti jeho mitochondrií, aby udržovala kontinuální kontrakci srdečního svalu. Ve skutečnosti kardiomyocyty (Srdeční svalové buňky) patří mezi nejvíce mitochondriální lidské buňky-téměř třetina jejich objemu sestává z mitochondrií. Tyto organely přeměňují živiny na energii procesem zvaným oxidační fosforylací, což je nezbytné pro srdeční funkci.

Několik studií naznačilo, že za změněných metabolických stavů – například obezita, cukrovka nebo hypercholesterolémie – dochází k progresivní mitochondriální dysfunkci, což zhoršuje srdeční selhání. Tato studie poprvé identifikuje přesný buněčný mechanismus, pomocí kterého cholesteryl estery, transportované lipoproteiny, pronikají kardiomyocyty a hromadí se uvnitř jejich mitochondrií, což způsobuje strukturální a funkční poškození.

Receptor LRP1 a mitochondriální cholesterol: přímý odkaz

Vědci prokázali, že receptor LRP1, protein umístěný na buněčné membráně kardiomyocytů, je hlavním faktorem zodpovědným za přenos esterifikovaného Cholesterol Od lipoproteinů do kardiomyocytů. Za lipotoxických podmínek se tento cholesterol hromadí v mitochondriálních membránách a interiérech. Výsledkem je narušení mitochondriální architektury, zhoršení respiračního řetězce a významná ztráta kapacity výroby energie.

„Odhalili jsme dříve neznámý mechanismus: cholesterol nesený lipoproteiny neovlivňuje jen krevní cévy nebo se hromadí v plaketách-ve skutečnosti proniká mitochondrií srdce. Hlavní autor studie a koordinátor skupin Cibercv a Ciberdem v IIBB-CSIC a IR SANT PAU.

Aby čelil tomuto škodlivému mechanismu, tým vyvinul experimentální imunoterapii založenou na Monoklonální protilátky Konkrétně zacílení na doménu P3 receptoru LRP1. Tato strategie dosáhne selektivní blokády, která zabraňuje receptoru LRP1 v přenosu cholesterylsterů – v interiéru buněk, které jsou v krevním řečišti lipoproteiny.

Multitechnický a multiorganický přístup k odhalení skrytého mechanismu

K provedení tohoto výzkumu vědci použili kombinaci pokročilých technik bioenergetiky (University of California), hmotnostní spektrometrie (University of Toulouse) a konfokální a elektronové mikroskopie (Ir Sant Pau a University of Barcelona). Použili králičí model s lipidovým profilem podobným jako u lidí k simulaci dyslipidemických stavů spojených s kardiovaskulárním onemocněním (CSIC).

Vědci provedli analýzy subcelulární frakcionace k izolaci mitochondrií a kvantifikaci jejich lipidového obsahu a použili techniky respirometrie s vysokou přesností k posouzení účinnosti mitochondriálního respiračního řetězce v přítomnosti a absenci akumulace cholesterolu v srdcích experimentálního modelu.

Anti-P3 protilátky: experimentální řešení s velkým potenciálem

Studie prováděné v králičím modelu – s profilem lipidů a lipoproteinu podobným profilu lidí – se posoudily, že tato imunoterapie významně snižuje mitochondriální lipidovou zátěž, zejména obsah cholesterylesterů zapojených do buněčného dýchání. Jako přímý důsledek bylo pozorováno obnovení mitochondriální architektury, včetně regenerace mitochondriálních cristae – struktur klíče pro buněčné dýchání.

Kromě toho terapie zlepšuje účinnost oxidační fosforylace a normalizuje produkci ATP, energetickou molekulu, která pohání srdeční kontrakci.

Dalším významným účinku pozorovaným po léčbě anti-P3 protilátkami bylo zlepšení dynamiky interakce mezi mitochondrií a cytoplazmatickými lipidovými kapičkami, což ukazuje na funkční reorganizaci buněčného metabolismu.

Tento terapeutický přístup, jak inovativní, tak vysoce cílený, nejen zastaví poškození způsobené akumulací cholesterolu, ale také zvrátí účinky na energetické stroje srdce. Podle vědců by tato strategie mohla být v budoucnu potenciálně použita k léčbě různých kardiovaskulárních stavů, kde změněné profily lipidů podporují ukládání intracelulárního cholesterolu, jako například v obezitě, ischemii myokardu nebo chronické hypercholesterolémie.

„Náš Experimentální ošetření Umožňuje nám jednat na srdci na úrovni, která nebyla předtím cílena: uvnitř buňky, uvnitř mitochondrie, kde se vytváří životně důležitá energie srdečního svalu, “zdůrazňuje Dr. Llorente-Cortés.

Reagovat na neuspokojenou klinickou potřebu

Kardiovaskulární onemocnění jsou zodpovědná za jednu ze tří úmrtí po celém světě. Zatímco současná léčba dosáhla významného pokroku v kontrole tradičních rizikových faktorů, jako je hypertenze nebo plazmatický cholesterol, stále neexistuje účinná strategie pro řešení intracelulárního metabolického poškození v srdci, zejména mitochondriální poškození.

Tato studie navrhuje zcela nový přístup: zasahovat přímo do procesu, který vede cholesterol k akumulaci v energetickém aparátu srdečních buněk, čímž se zabrání bioenergetické dysfunkci, která předchází srdečním selhání.

„Tento objev má velmi jasné klinické důsledky: umožňuje nám představit si nové terapie zaměřené na zachování mitochondriální funkce u pacientů s vysokým kardiovaskulárním rizikem. To je obzvláště důležité v kontextech, kde cirkulující cholesterol zůstává trvale zvýšené a snižování externě nestačí-již není dostačující chránit srdce,“ uzavírá Dr. Llorente-cortés.

Ústav)