Experimentální inhibitor snižuje buněčnou smrt v modelech život ohrožujících kožních reakcí

Společná výzkumná skupina vyvinula nového terapeutického kandidáta, který může zlepšit prognózu závažných kožních nežádoucích reakcí, jako je Stevens-Johnsonův syndrom (SJS) a toxická epidermální nekrolýza (TEN).

SJS/TEN jsou závažná onemocnění s a vysoká úmrtnost přibližně 30 %. Výzkumná skupina již dříve odhalila, že jde o typ naprogramovaného buněčná smrt známá jako nekroptóza, zprostředkovaná prostřednictvím formylpeptidového receptoru 1 (FPR1), se vyskytuje na kůži lézí u pacientů se SJS/TEN.

V této studii tým vedený Harunou Kimurou (postgraduální studentkou), Prof. Takemasou Ozawou z Ústavu chemie, School of Science, The University of Tokyo a dalšími vyvinul inhibitor, který potlačuje nekroptózu, což prokazuje, že účinně snižuje buněčnou smrt v modelových buňkách SJS/TEN a zabraňuje vzniku onemocnění u modelových myší.

Výsledky byly zveřejněno v Příroda komunikace.

SJS/TEN se spouští pomocí podávání léků a vyznačuje se erozí kůže a sliznic. Podle japonských klinických doporučení jsou systémové kortikosteroidy léčbou první volby a v refrakterních případech intravenózní imunoglobulin nebo se používá terapie výměnou plazmy. Přibližně 30 % pacientů však stále trpí fatálními následky, což zdůrazňuje naléhavou potřebu nových a účinnějších terapeutických možností.

Výzkumná skupina dříve zjistila, že nekroptóza se vyskytuje v keratinocytech v lézích SJS/TEN a že tento proces je indukován stimulací FPR1, receptoru exprimovaného na epidermálních buňkách. V této studii tým vyvinul screeningový systém pro identifikaci sloučenin se silnou inhibiční aktivitou FPR1 a použil modelové buňky SJS/TEN k prokázání potenciální účinnosti inhibitorů FPR1 jako nových terapeutických činidel.

Tým provedl screening na silné inhibitory FPR1 pomocí knihovny sloučenin iniciativy Drug Discovery Initiative, The University of Tokyo. FPR1 patří do rodiny receptorů známé jako G protein-coupled receptors (GPCR), které fungují prostřednictvím signálních drah zprostředkovaných jak G proteiny, tak β-arestiny.

Skupina prof. Ozawy již dříve vyvinula testy G-proteinu a β-arestinu schopné nezávisle detekovat každou signální dráhu. Pomocí těchto testů výzkumníci provedli screening knihovny sloučenin Tokyo University a vybrali dvě kandidátní sloučeniny vykazující vysokou inhibiční aktivitu FPR1. Kromě toho bylo jako referenční kandidáti zahrnuto pět dalších sloučenin, o kterých bylo dříve uvedeno, že inhibují FPR1.