Experimentální lék může přínosem pro některé pacienty se vzácnou formou ALS

Když Columbia neurolog a vědec Neil Shneider hovoří se svými pacienty ALS, kteří se dobrovolně účastní experimentálních terapií, je neochvějně upřímný. „Pacienti se mě vždy ptají:„ Co mohu doufat z toho? “Říká Shneider. „A vždycky říkám, ve většině klinických studií je naději na to, že můžeme onemocnění zpomalit nebo možná dokonce zastavit postup.“

Takže to bylo velké překvapení, když někteří pacienti léčili Experimentální lék– Terapie, která se vynořila z Shneiderova výzkumného úsilí – si posoudila zlepšení.

„Při testování nových léků na ALS neočekáváme, že uvidíme klinické zlepšení,“ říká Shneider. „To, co jsme viděli u jednoho pacienta, je opravdu bezprecedentní funkční zotavení. Je to překvapivé a hluboce motivující pro nás, výzkumnou komunitu ALS, ale také pro komunitu pacientů s ALS.“

Pozoruhodné příběhy o úspěchu

Data od 12 pacientů – všechna léčená novou terapií pro vzácnou formu ALS způsobené genetickou mutací v genu zvaném FUS – byly uvedeny v sérii případu zveřejněné Shneiderem online v Lancet.

Ačkoli tyto genové mutace jsou zodpovědné pouze za 1–2% případů ALS, způsobují některé z nejagresivnějších forem ALS, které začínají u adolescentů a mladí dospělí. U pacientů s těmito mutacemi se toxické FUS proteiny hromadí v motorických neuronech, které řídí svaly pacienta a nakonec zabíjejí neurony.

Dva z pacientů v publikované sérii případů ukázali pozoruhodnou reakci na experimentální terapii, Ulefnersen (dříve známý jako Jacifusen), vyvinutý Shneiderem ve spolupráci s Ionis Pharmaceuticals.

Jedna mladá žena, která od konce roku 2020 obdržela injekce terapie, získala schopnost chodit bez pomoci a dýchat bez použití ventilátoru, oba dříve ztracené na ALS. S touto nemocí žila déle než kterýkoli jiný známý pacient s touto formou Fus ALS.

Druhý pacient, muž v polovině 30. let, byl asymptomatický, když začal léčbu, ale testy elektrické aktivity ve svalech naznačují, že příznaky se pravděpodobně brzy objeví. Za tři roky nepřetržité léčby experimentálním léčivem se muž musí zlepšit žádné příznaky FUS-ALS a abnormální elektrická aktivita v jeho svalech.

Celkově se po šesti měsících léčby zažili pacienti v sérii až 83% pokles proteinu zvaného neurofilament světlo, biomarker poškození nervů.

„Tyto reakce ukazují, že pokud zasáhneme dostatečně brzy a jdeme za správným cílem ve správný čas v průběhu nemoci, je možné nejen zpomalit progresi onemocnění, ale ve skutečnosti některé z funkčních ztrát,“ říká Shneider. „Je to také skvělý příklad přesného medicíny a terapeutického vývoje založeného na vědě a porozumění biologii nemoci.“

Ačkoli většina ostatních symptomatických pacientů v sérii nepřežila jejich agresivní onemocnění, Shneider říká: „Několik zřejmě těží z léčby. Progresi jejich nemoci se zpomalila a v důsledku toho žili delší životnost.“

Série případů také ukázala, že lék je bezpečný a dobře tolerován, bez závažných nežádoucích účinků souvisejících s lékem.

Po výsledcích od prvního z těchto pacientů nyní probíhá globální klinická hodnocení léčiva.

„Nyní dychtivě čekáme na ty výsledky, o kterých doufáme, že povedou ke schválení Ulefnersen,“ řekl Shneider.

Příběh za Ulefnersen

Vývoj Ulefnesen začal jako snaha pomoci jednomu pacientovi a rozrostl se do klinické studie v plném měřítku, která by mohla mnoha pacientům pomoci s touto agresivní formou ALS.

Shneider poprvé testoval terapii před šesti lety u pacienta z Iowy, Jaci Hermstad, jehož identické dvojče zemřelo na onemocnění před lety dříve. Shneider spolupracoval s Ionis Pharmaceuticals na vývoji léku, který nikdy netestoval u lidí, což by mohlo zpomalit progresi příznaků Jaci.

Měl dobrý důvod se domnívat, že by droga mohla fungovat. Jen před několika lety jeho výzkum u myší odhalil, že mutace FUS způsobují, že buňky vytvářejí proteiny, které jsou toxické pro motorické neurony. Výsledky naznačují, že snížení hladin toxických FUS proteinů by mohlo zabránit nástupu nebo progresi ALS.

Shneider věřil, že lék může být silným způsobem, jak snížit proteiny FUS. Lék patří k rozvíjející se a vysoce slibné třídě, která používá krátké kousky DNA, nazývané antisense oligonukleotidy nebo ASOS, k umlčení specifických genů a zastavení produkce proteinů, které kódují.

Ulefnersen byl navržen tak, aby umlčel gen FUS a snížil produkci toxických a normálních proteinů FUS. „Protože jsme také zjistili, že zralé neurony tolerují redukci normálního proteinu FUS, naše studie poskytly odůvodnění pro léčbu pacientů s FUS-ALS tímto lékem,“ říká Shneider.

V roce 2019 Shneider požádal o povolení FDA o spravování Ulefnersen Jaci prostřednictvím svého rozšířeného přístupového programu, někdy nazývaného „soucitné použití“.

Od té doby bylo nejméně 25 pacientů léčeno Ulefnersenem (původně pojmenovaným Jacifusen pro Jaci Hermstad) po celém světě v rozšířených přístupových programech, včetně desítek pacientů popsaných v Lancet článek.