Experimentální nálezy léčiv připravují cestu pro klinické hodnocení, aby se cílili na nepolapitelný přepínač růstu rakoviny

Vědci z Institutu Francis Crick Institute a Vividion Therapeutics identifikovali chemické sloučeniny, které mohou přesně blokovat interakci mezi hlavním genem RAS a klíčovou cestou pro růst nádoru.

Nyní vstupující do první klinické hodnocení u lidí, pokud by bylo zjištěno, že jsou bezpečné a efektivní, lze tyto léky použít k léčbě mnoha různých typů rakoviny a zároveň se vyhnout účinkům na účinky zdravé buňky.

Gen zvaný RAS, který kickstarts buněčné růstové dráhy, je mutován při přibližně jednom z pěti rakovin. Mutované verze genového proteinu RAS v aktivovaném stavu a řeknou rakovinovou buňku, aby se stále rostla a neustále se dělila.

RAS protein sedí v buněčná membrána a je prvním „běžcem“ v relé buněčného růstu. Ale zcela blokování aktivity proteinu RAS nebo enzymů, které řídí, však může způsobit vedlejší účinky, protože tyto růstové cesty jsou také důležité pro zdravé buňky. Například enzym, o kterém se zjistilo, že interaguje s RAS, nazývaným PI3K, také interaguje s inzulínem pro kontrolu hladiny cukru, takže blokování může způsobit hyperglykémii.

Ale ve své práci, Publikováno dnes v VědaVýzkumný tým použil kombinaci chemického screeningu a biologických experimentů k nalezení a testování sloučenin, které mohou blokovat interakci mezi RAS a PI3K, aniž by způsobovaly vedlejší účinky na zdravé buňky.

Vědci z Vividion Therapeutics identifikovali řadu malých sloučenin, které nevratně drží na povrchu PI3K poblíž vazebného místa RAS, a poté pomocí testu vyvinutého Crickovým vědci zjistili, že zabránili PI3K a RAS z vazby, ale stále umožnili, aby PI3K interagoval s jinými molekuly, jako je například ty, které byly v inzulínových cestou.

Vědci v laboratoři Oncogene Biology Laboratory v Cricku a týmu Vividion pak testovali jednu z těchto sloučenin u myší s plicními nádory s ras a zjistili, že léčba zastavila růst nádoru. Důležité je, že také zkontrolovali a pozorovali žádný důkaz hyperglykémie.

Poté testovali nového kandidáta na léčivo v kombinaci s jedním nebo dvěma dalšími léky, které také cílí na enzymy v RAS dráze. Tato kombinace měla za následek silnější a dlouhodobější potlačení nádoru ve srovnání s samotným jednotlivým ošetřením.

Nakonec tým také testoval kandidáta na léčivo u myší s nádory obsahujícími mutace v jiném genu pro řízení rakoviny, HER2. Tento gen je často nadměrně exprimován u karcinomu prsu a protein HER2 také interaguje s PI3K. Vědci pozorovali podobné potlačení růst nádoruA překvapivě byl tento účinek nezávislý na RAS, což naznačuje, že kandidát na drogy může pracovat na blokování růstu ještě více typů nádorů.

Lék nyní vstoupil do první klinické studie u lidí, aby testoval bezpečnost a vedlejší účinky u lidí s mutacemi RAS i HER2. Studie také posoudí, zda je potenciální léčba účinnější v kombinaci s jinými léky zaměřenými na RAS.

Julian Downward, vedoucí skupiny skupiny Oncogen Biology Laboratory v Cricku, řekl: „Vzhledem k tomu, že gen RAS je zmutován v celé řadě rakovin, zkoumáme, jak jej zastavit interagovat s buněčnými růstovými dráhami po mnoho let, ale vedlejší účinky zadržovaly vývoj léčby.

„Naše úsilí o spolupráci překonal tuto výzvu tím, že se konkrétně zaměřuje na interakci PI3K a RAS, takže PI3K zůstane volně se vázat s jeho dalšími cíli. Je vzrušující vidět je vidět Klinické studie začátek, zdůraznění síly porozumění chemii a základní biologie, aby se dostala k něčemu s potenciálem pomoci lidem s rakovinou. “

„Tento objev je skvělým příkladem toho, jak se nové přístupy objevu mohou otevřít zcela nové způsoby, jak řešit rakovinu,“ řekl Matt Patricelli, Ph.D., hlavní vědecký ředitel Vividinu.

„Navrhováním molekul, které brání připojení RAS a PI3K, a přitom umožňují pokračovat zdravé buněčné procesy, našli jsme způsob, jak selektivně zablokovat klíč rakovina Růstový signál. Je neuvěřitelně prospěšné vidět, jak tato věda nyní postupuje na klinice, kde má potenciál pro pacienty skutečný rozdíl. ““