Experimentální sloučeniny se zaměřuje na cirkadiánní hodinové stroje v buňkách k boji proti glioblastomu

Řada předklinických studií ukazuje, že nová sloučenina, SHP1705, se zaměřuje na cirkadiánní hodinové proteiny unesené kmenovými buňkami glioblastomu, což zhoršuje schopnost rakovinných buněk přežít a růst. SHP1705 je také první sloučenina zaměřená na cílení na dokončení klinické studie fáze 1, kde bylo zjištěno, že je bezpečná a dobře tolerována u lidí. Shrnutí výzkumu je Publikováno v časopise Neuro-onkologie.

Glioblastom je nejběžnějším nádorem rakovinného mozku u dospělých – a jedním z nejobtížnějších léčených. Většina pacientů dostává kombinaci chirurgického zákroku, záření a chemoterapie, ale nádory se obvykle vracejí a odolávají další léčbě.

Cirkadiánní hodinové proteiny, které regulují cyklus spánku v těle a další denní rytmy na buněčná úroveňnabídnout potenciální řešení. Buňky glioblastomu unesou tyto proteiny, aby se replikovaly, takže jejich vypnutí by mohlo zpomalit nebo zastavit růst nádoru.

„Máme montážní důkazy o tom, že hodinové proteiny mohou být kooptovány kmenovými buňkami rakoviny mozku, aby podpořily jejich růst,“ uvedl vedoucí autor studie Steve A. Kay, Ph.D., Univerzitní neurologie, biomedicínské inženýrství a kvantitativní výpočetní biologii a režisér USC Norris Center pro vývoj léčiva pro rakovinu v USA. „Pokud se můžeme úspěšně zaměřit na cirkadiánní hodiny, tyto buňky ztratí schopnost replikovat.“

Kay a Jeremy Rich, MD, University of North Carolina v Chapel Hill, dohlížejí na mezinárodní výzkumný tým, který vyvíjí lék, který se zaměřuje na unesené cirkadiánní hodinové proteiny. Prostřednictvím řady biochemických, buněčných a zvířecích studií testovali vědci schopnost SHP1705 neutralizovat kmenové buňky glioblastomu, což považovalo za vysoce efektivní. Klinická studie fáze 1 vedená společností Synchronicity Pharma, spuštění biotechnologie, které Kay spoluzakládal, ukázala, že SHP1705 byl u lidí dobře tolerován.

Ve srovnání s dřívějšími studiemi sloučenin zaměřených na hodiny zaměřené na tým je SHP1705 účinnější a lepší zápas pro glioblastom, řekl Kay.

Cílení glioblastomových buněk

SHP1705 je známý jako aktivátor Cry, protože zvyšuje aktivitu kryptochromových (CRY) proteinů uvnitř buněk. Cry proteiny pak inhibují cirkadiánní hodinové stroje buněk.

Na rozdíl od dřívějších aktivátorů CRY studovaných týmem Kay, SHP1705 se konkrétně zaměřuje na verzi Cry proteinu známého jako Cry2. Hladiny CRY2 jsou neobvykle nízké v buňkách glioblastomu, takže tyto buňky reagují na pokusy o reaktivaci protein. Posílením aktivity Cry2 v Glioblastomové buňkySHP1705 pomáhá uzavřít cirkadiánní hodinové stroje rakovinných buněk, zatímco ponechává zdravé mozkové buňky – kde Cry2 je již aktivní – nevzem.

Vědci provedli řadu předklinických studií, které testovaly schopnost SHP1705 bojovat proti kmenovým buňkám glioblastomu, o nichž se předpokládá, že řídí růst a recidivu nádoru. Zjistili, že SHP1705 narušila schopnost kmenových buněk rakoviny přežít, s minimálním dopadem na zdravé buňky. Když ošetřili kmenové buňky glioblastomu jinými sloučeninami vyvinutými pro cílení na hodinové proteiny, žádný z nich nefungoval stejně dobře jako SHP1705.

Testy zahrnovaly dvě linie kmenových buněk glioblastomu: jedna reagovala na léčbu temozolomidu (chemoterapie) a jedna rezistentní vůči tomu. SHP1705 se zaměřil na oba, což naznačuje, že by to mohlo být efektivní proti rakovinným buňkám, které se vracejí po počáteční léčbě. Myší studie dále potvrdily potenciál SHP1705, což ukazuje, že vyšší dávka zpomalila růst nádoru a prodloužené přežití. U myší, SHP1705 také způsobil, že rakovinné buňky zemřely po radiační léčbě.

Kombinace SHP1705 s SR29065, sloučenina zaměřená na další část Cirkadiánní hodiny To byl vyvinut společností Kay’s Collabonators v Herbert Wertheim UF Scripps Institute for Biomedical Innovation & Technology, přinesl ještě lepší výsledky v několika testech.

„Synergie, kterou jsme pozorovali mezi těmito dvěma sloučeninami, také vykazuje velký potenciál,“ řekl Kay.

Nakonec Pharma Synchronicity provedla klinickou studii fáze 1 s 54 zdravými dobrovolníky, přičemž zjistilo, že SHP1705 byl dobře tolerován, s menšími vedlejšími účinky, jako je bolest hlavy a nevolnost.

Testování SHP1705 s pacienty

Dalším krokem je klinická studie fáze 2, kde bude testován SHP1705 spolu s existujícími léčbami: chirurgický zákrok, chemoterapie a záření. Sloučenina může být považována za pilulka, takže pacientům přidává minimální zátěž, která již podstupují intenzivní léčbu.

„Právě teď se současná standard péče nezabývá kmenovými buňkami glioblastomu, které řídí recidivu rakoviny,“ řekl Chan. „Doufáme, že SHP1705 může tuto mezeru pomoci.“

Únosné hodinové proteiny nejen hrají roli Glioblastom Replikace kmenových buněk, ale zdá se, že podporuje růst nádoru jinými způsoby. Výzkum naznačuje, že pomáhají potlačit aktivitu imunitních buněk a podporují růst krevních cév na podporu nádoru. Kay, Chan a jejich tým nyní zkoumají způsoby, jak dále zacílit na tyto proteiny.