Extrémní věk chrání před rakovinou ve studii na myších

U starých laboratorních myší se vyvinulo podstatně méně a méně agresivních plicních nádorů než u mladších zvířat v nové studii vedené vědci ze Stanfordské univerzity. Tento objev naráží na zavedené dogma, které tvrdí, že riziko rakoviny se zvyšuje s věkem, ale je v souladu s tím, co bylo pozorováno u velmi starých lidí, u kterých se zdá, že se riziko rakoviny s věkem buď vyrovnává, nebo dokonce klesá.

Monte Winslow, Ph.D., řekl: „Očekávali bychom, že starší zvířata budou mít stále více rakoviny, ale to není vůbec to, co studie zjistila. Takže, o co jde? molekulární změny spojené se stárnutím, které potlačuje rakovinu?“

Navzdory zajímavému náznaku, že stárnutí může mít negativní vliv, bylo obtížné tento jev důkladně studovat v laboratoři. Při absenci velkého množství dat nebylo možné vědět, jak by věk pacienta s rakovinou mohl ovlivnit jeho schopnost reagovat na různé možnosti léčby.

„Stárnutí je systémová změna vašeho těla, ale většina studie rakoviny u myší se provádějí na mladších zvířatech,“ řekla bývalá postgraduální studentka Emily Shuldiner, Ph.D. „Když jsme zavedli stejné mutace způsobující rakovinu plic u mladých a staré myšia mladé myši vyvinout více, rychleji rostoucích nádorů.“

Shuldiner je hlavním autorem studiekterý byl zveřejněn v Stárnutí přírody. Vedoucími autory článku jsou Winslow a profesor biologie Dmitri Petrov, Ph.D.

Zohlednění věkového faktoru

Dává to intuitivní smysl riziko rakoviny zvyšuje s věkem. Pokaždé, když se naše buňky rozdělí, existuje šance, že se popleteme s genetickou koulí a zavedeme do naší DNA mutace, které mohou ochromit schopnost buňky vhodně reagovat na signály, které jim říkají, kdy se mají dělit a kdy se ochladit.

Zdá se, že tento model platí pro většinu našich životů: Když se vynese proti věku, výskyt rakoviny v obecné populaci prudce stoupá počínaje kolem 50 let a vrcholí kolem 70 až 80 let. Ale asi po 85 se křivka ustálí a dokonce klesne.

Není jasné, zda je tento posun způsoben poklesem screeningu, a tím i diagnostiky, nebo možná jakýmsi přirozeným výběrem – možná mají lidé, kteří jsou predisponováni k dlouhověkosti, imunitní systém lépe vybavený k eliminaci rozvíjejících se rakovin?

Ale výsledky u myší naznačují hlubší biologickou příčinu.

„Standardní model rakoviny je, že s věkem se hromadí špatné věci ve formě mutací,“ řekl Petrov, profesor Michelle a Kevin Douglasových na School of Humanities and Sciences.

„A když nasbíráte dost špatných věcí, stane se rakovina. Po určitém věku by to mělo být téměř nevyhnutelné, ne? Ale to není to, co vidíme; po určitém okamžiku se stárnutí místo toho jeví jako obecná forma potlačování rakoviny.“

S věkem se kumulují i ​​další změny. Například vzory chemických značek na naší DNA nazývané methylové skupiny, které pomáhají regulovat, které geny jsou exprimovány a kdy jsou exprimovány, jsou změněny. A genom se obecně stává strukturálně nestabilnější a náchylnější k rozbití.

Segmenty DNA v energetických továrnách našich buněk se mohou duplikovat a znovu začlenit do genomu, čímž se vytvoří úseky opakujících se sekvencí jako identické vagóny na železniční trati.

Mezi vším tím genetickým chaosem však některé z těchto změn omezují rozvoj rakoviny způsobem, který by mohl být využit pro nové terapie. Identifikace toho u zvířat je ale extrémně časově náročná.

Shuldiner se k problému postavil čelem. Myši v její studii byly geneticky upraveny, aby se u nich vyvinula fluorescenčně značená rakovina plic, když byla zvířata léčena inhalačním systémem dodávání genů. Aby však mohla porovnat tvorbu nádorů mezi mladými (čtyři až šest měsíců) a starými (20 až 21 měsíců) myší, musela nejprve čekat téměř dva roky, než zvířata zestárnou. (Průměrná délka života laboratorní myši je asi dva roky.)

Jakmile byla zvířata dostatečně dlouhá v zubu, Shuldiner vyvolal vznik rakoviny plic. O 15 týdnů později bylo množství rakoviny v plicích mladých myší – měřeno hmotností plic a fluorescenčním zobrazením – asi třikrát větší než u starších myší. Mladé myši měly také asi třikrát tolik nádorů a tyto nádory byly výrazně větší než nádory nalezené u starých zvířat.

„V každém ohledu, jak jsme mohli měřit, mladší zvířata měla horší rakovinu,“ řekl Shuldiner.

Poté zkoumala účinek inaktivace 25 tumor-supresorových genů u zvířat před spuštěním rozvoje rakoviny. Tyto geny vytvářejí proteiny, které blokují rozvoj rakoviny, a mnohé se podílejí na procesech spojených s normálním stárnutím.

Když je lepší být starý

Dopad inaktivace kteréhokoli z několika tumor supresorových genů byl u starých myší snížen. To znamená, že ačkoli se incidence nádorů zvýšila u zvířat s inaktivovanými nádorovými supresory bez ohledu na věk, účinek byl větší u mladších myší. Ale inaktivace jednoho zejména tumor supresorového genu, PTEN, měla mnohem větší dopad než ostatní.

„Inaktivace PTEN se ukázala jako mnohem silnější u mladých myší,“ řekl Shuldiner. „Naznačuje to, že účinek jakékoli dané mutace nebo účinnost terapií rakoviny zaměřených na konkrétní mutace se může u mladých lidí lišit od starých.“

Shuldiner také zkoumal vzorce genové exprese v rakovinných buňkách ze starých zvířat s aktivním nebo neaktivním PTEN.

„Zjistili jsme, že vzory, o nichž je známo, že jsou spojeny se stárnutím, byly stále přítomny v rakovinných buňkách starých myší,“ řekl Shuldiner.

„Nebylo to zjevné zjištění, protože rakovinné buňky se rychle dělí. Bylo zajímavé vidět, že tyto známky stárnutí zůstaly. Nicméně u starých zvířat, u kterých byl PTEN inaktivován, byly tyto známky stárnutí v rakovinných buňkách mnohem méně výrazné. Vypadaly stejně mladé jako rakovinné buňky s nedostatkem PTEN od mladých zvířat, což bylo velmi překvapivé.“

Studie je první, která přesvědčivě ukazuje, že stárnutí potlačuje nádor iniciace a růstu a že mění dopad inaktivace tumor supresorové geny jako PTEN. Také popisuje, jak známky stárnutí zůstávají ve starých rakovinných buňkách, i když se rychle dělí. Zjištění ilustrují důležitost vývoje nových buněčných a zvířecích modelů rakoviny, které zahrnují účinky stárnutí pro vývoj nových terapií.

„Vyvíjíme tyto zvířecí modely rakoviny s ohledem na vývoj nových léčebných postupů pro pacienty,“ řekl Winslow. „Ale aby to fungovalo, modely musí být správné. A tato studie naznačuje, že modely využívající mladá zvířata nemusí přesně odrážet důležité změny související se stárnutím.“

„Důsledky tohoto příběhu mohou být obrovské,“ řekl Petrov. „Možná, že stárnutí má prospěšnou stránku, kterou bychom mohli využít pro lepší terapie.“