Fokusovaný ultrazvuk v kombinaci s chemoterapií zlepšuje přežití u pacientů s glioblastomem

U pacientů s nejsmrtelnější formou rakoviny mozku, glioblastomem, kteří podstoupili soustředěný ultrazvuk řízený magnetickou rezonancí s chemoterapií standardní péče, došlo k téměř 40procentnímu zvýšení celkového přežití v přelomové studii 34 pacientů, kterou vedli vědci z University of Maryland School of Medicine (UMSOM). Je to poprvé, co vědci prokázali potenciální přínos pro přežití při použití zaostřeného ultrazvuku k otevření hematoencefalické bariéry ke zlepšení podávání chemoterapie do místa nádoru u pacientů s rakovinou mozku po operaci.

„Naše výsledky jsou velmi povzbudivé. Použití zaostřeného ultrazvuku k otevření hematoencefalické bariéry a podání chemoterapie by mohlo výrazně zvýšit přežití pacientů, což se další probíhající studie snaží potvrdit a rozšířit,“ řekl hlavní řešitel studie Graeme Woodworth, MD, profesor a předseda neurochirurgie na UMSOM a hlavní neurochirurg na University of Maryland Medical Center (UMMC).

Zjištění této převratné studie bezpečnosti, proveditelnosti a srovnávací studie zahrnovala pacienty s glioblastomem, kterým byl před podáním chemoterapie podán fokusovaný ultrazvuk, aby se otevřela jejich hematoencefalická bariéra; byli přiřazeni k pečlivě vybrané kontrolní skupině 185 pacientů s glioblastomem s podobnými charakteristikami, kteří dostávali standardní dávku chemoterapeutika, temozolomidu, bez fokusovaného ultrazvuku. Účastníci studie byli zpočátku léčeni chirurgickým zákrokem k odstranění mozkového nádoru, následovalo šest týdnů chemoterapie a ozařování a až šest měsíčních léčebných cílených ultrazvuků plus temozolomid.

Výsledky byly publikovány v časopise Lancet Oncology a ukazují, že účastníci studie měli téměř 14 měsíců středního přežití bez progrese ve srovnání s osmi měsíci v kontrolní skupině. Pokud jde o celkové přežití, účastníci studie žili v průměru déle než 30 měsíců ve srovnání s 19 měsíci v kontrolní skupině.

Studie staví na více než desetiletém intenzivním výzkumu s cílem otestovat bezpečnost a proveditelnost otevření hematoencefalické bariéry pomocí zaostřeného ultrazvuku nejprve ve studiích na zvířatech a poté u pacientů. Byl veden Dr. Woodworthem a byl proveden na UMMC a čtyřech dalších klinických pracovištích přidružených k University of Toronto, Harvard University, University of Virginia a West Virginia University. „Také jsme prokázali, že by to mohla být užitečná technika, která nám umožňuje lépe monitorovat pacienty, abychom určili, zda jejich rakovina mozku pokročila,“ řekl Dr. Woodworth, který také působí jako ředitel programu Brain Tumor Program na University of Maryland Marlene a Stewart Greenebaum Comprehensive Cancer Center (UMGCCC).

On a jeho tým prokázali, že otevření hematoencefalické bariéry usnadnilo použití a
„kapalný biopsie“, což je krevní test, který detekuje biomarkery rakoviny, které mohou zahrnovat fragmenty DNA, proteiny a další složky z tekutého prostředí obklopujícího místo nádoru.

Takové biomarkery byly použity u jiných rakovin k určení, zda nádor zůstal stabilní nebo má potenciál progredovat nebo dokonce metastázovat. Až dosud se však tyto testy nepoužívaly u pacientů s rakovinou mozku, protože většina složek nemůže nikdy projít z mozku do krevního řečiště kvůli hematoencefalické bariéře.
„Bylo zjištěno, že tyto tekuté biomarkery jsou v těsné shodě s výsledky pacientů v průběhu času, přežitím bez progrese a celkovým přežitím,“ řekl Dr. Woodworth.

Zatímco temozolomid je standardní léčbou glioblastomu, lék je obvykle blokován hematoencefalickou bariérou, přičemž studie ukazují, že méně než 20 procent se u pacientů dostane do mozku. Tato studie neurčila přesné množství temozolomidu, které se dostane do mozku u každého pacienta, ale dřívější studie ukázaly, že otevření hematoencefalické bariéry před aplikací chemoterapie může dramaticky zvýšit množství, které se dostane do původního místa nádoru.

Glioblastom je nejčastější a nejsmrtelnější typ maligního nádoru mozku. Pětileté přežití je pouze 5,5 procenta a pacienti žijí v průměru 14 až 16 měsíců po diagnóze, pokud jsou léčeni chirurgickým zákrokem, ozařováním a chemoterapií, pokud je to vhodné. Malignita se téměř vždy opakuje, i když je odstraněna kvůli reziduálním infiltrujícím rakovinným buňkám, které zůstávají po léčbě.

Hematoencefalická bariéra je specializovaná síť cévních a mozkových buněk, která funguje jako bezpečnostní systém mozku na ochranu před invazí nebezpečných toxinů a mikrobů. Lze ji dočasně otevřít pomocí specializovaného zaostřeného ultrazvukového přístroje. Tento proces začíná vstřikováním mikroskopických bublinek naplněných inertním plynem do pacientova krevního řečiště. Podle MRI jsou zacíleny přesné oblasti mozku, zatímco vstřikované mikrobubliny cirkulují.

„Při excitaci pod ultrazvukovými vlnami o nízké intenzitě mikrobubliny oscilují v energetickém poli a způsobují dočasné mechanické poruchy ve stěnách mozkových krevních cév,“ řekl Pavlos Anastasiadis, PhD, odborný asistent neurochirurgie na UMSOM, který je odborníkem na ultrazvukovou biofyziku.

Předchozí studie vedené Dr. Woodworthem a spoluřešiteli této studie ukázaly, že dočasné otevření hematoencefalické bariéry lze bezpečně a proveditelně provést u pacientů s nádorem na mozku. On a jeho tým provedli tento postup u prvního pacienta s rakovinou mozku v USA v roce 2018 v UMMC poté, co americký Úřad pro potraviny a léčiva (FDA) schválil zahajovací klinickou studii.

„Zjištění Dr. Woodwortha jsou hluboce vzrušující a představují významný krok vpřed pro tuto oblast,“ řekl Taofeek K. Owonikoko, MD, PhD, výkonný ředitel UMGCCC. „Pacienti s glioblastomem měli málo účinných možností léčby a UMGCCC je hrdá na to, že stojí v čele úsilí přinést naději těmto pacientům a jejich rodinám.“

Budoucí studie by mohly využívat soustředěný ultrazvuk spolu s dalšími chemoterapeutickými činidly k testování účinnosti léků, které se nikdy nepoužívaly u rakoviny mozku kvůli jejich neúčinnosti při překonávání hematoencefalické bariéry.

„Tato průlomová studie poskytla potenciální nové prognostické a terapeutické paradigma pro 15 000 Američanů, kteří jsou každý rok diagnostikováni s touto smrtelnou formou rakoviny mozku,“ řekl UMSOM Dean Mark T. Gladwin, MD, který je John Z. a Akiko K. Bowersovi významným profesorem a viceprezidentem pro lékařské záležitosti na University of Maryland, Baltimore, Baltimore. „Uvolnění biomarkerů do krevního řečiště nabízí možnou novou metodu pro jednoduché a rutinní monitorování oblastí mozku bez nutnosti invazivních biopsií. Schopnost otevřít hematoencefalickou bariéru by také mohla zahájit testování nových terapeutik, abychom zjistili, zda nabízejí další přínosy pro prodloužení života.“

„Pro tisíce lidí, kteří každý rok obdrží tuto zničující diagnózu, nelze význam tohoto pokroku přeceňovat,“ řekl Bert W. O’Malley, MD, prezident a generální ředitel UMMC. „Úspěch této studie přináší nový impuls a dále urychluje výzkum cílených terapií pro glioblastom a další mozkové nádory. Naděje byla pro tyto rodiny nově definována.“

Dr. Woodworth je také spoluvedoucím větší, na diagnostiku zaměřené pivotní ultrazvukové studie u pacientů s glioblastomem s názvem LIBERATE (NCT05383872) ve spolupráci s ReFOCUSED (The Research Consortium for Transcranial Focused UltraSound-Enhanced Drug Delivery & Diagnostics). nabízený MRI-řízeným zaměřeným ultrazvukem ke zlepšení klinických výsledků mozkových onemocnění. Zkušební verze LIBERATE je momentálně uzavřena pro registraci.

Tato studie byla financována výrobcem zařízení Insightec Inc. (Miami, FL), společností zaměřenou na ultrazvukové přístroje řízené MRI, a National Institutes of Health (NIH) (R21NS113016).