Genetické poznatky o poškození vestibulárního systému ototoxickými léky

Vestibulární systém je zodpovědný za pocit rovnováhy ve vnitřním uchu. Dlouhodobé užívání toxických látek, jako jsou některá antibiotika nebo protirakovinné léky, může poškodit vlasové buňky, které tvoří součást tohoto systému, což vede ke změnám rovnováhy a dalších motorických dovedností. Nyní tým z University of Barcelona a Bellvitge Biomedical Research Institute (IDIBELL) identifikoval genetické mechanismy zapojené do degradace vestibulárního systému, pokud jde o poškození způsobené těmito ototoxickými sloučeninami, které ovlivňují vestibul. Výsledky by mohly pomoci zlepšit diagnostiku chronické vestibulární ototoxicity a dalších patologií souvisejících s vlasovými buňkami vestibulárního systému.

Studie zveřejněná v Journal of Biomedical Sciencevede Jordi Llorens, profesor na Fakultě lékařství a zdravotnických věd UB a výzkumný pracovník Institutu neurověd (UBneuro) a IDIBELL. Na studii se podíleli i vědci z Národního centra pro genomickou analýzu (CNAG).

Hlavní příčinou chronické vestibulární ototoxicity jsou antibiotika ze skupiny aminoglykosidů, jako je streptomycin – antibiotikum volby v případě relapsů tuberkulózy – nebo protinádorové léky, jako je cisplatina. Pokračující užívání těchto léků zahajuje proces degenerace, který způsobí, že „vlasové buňky se oddělí od neuronů, začnou se deformovat a skončí vytlačením ze svého místa ve smyslové tkáni,“ vysvětluje Llorens.

To je vážný problém, protože vlasové buňky vestibulárního systému se neregenerují. „Máme jen ty, se kterými se narodíme. Pokud je ztratíme, ztratíme i rovnováhu, což má velmi rozmanité důsledky: od neschopnosti jezdit na kole až po rozmazané vidění při pohybu, pády, potíže s orientací, závratě nebo vertigo,“ vysvětluje profesor UB.

Pomocí analýzy RNA-seq, tedy studie globální exprese genů, která odhaluje, které geny jsou aktivovány nebo deaktivovány v tkáních vestibulárního systému, vědci zjistili, že v počátečních fázích degenerace vlasové buňky mění expresi svých genů, aby se přizpůsobily progresivnímu poškození způsobenému otototoxickými léky.

„Exprese mnoha genů, které definují identitu vláskové buňky, tedy těch, které určují její tvar a schopnost reagovat na pohyb generováním signálů, které jsou vysílány do mozku, je snížena,“ vysvětluje Llorens.

Tyto výsledky spolu se skutečností, kterou vědci objevili, že poškození je reverzibilní během raných fází procesu degenerace, naznačují, že je nezbytné problém co nejdříve odhalit, aby se zastavila toxicita a zabránilo se nevratnému poškození. „Vlasové buňky se odpojí od neuronů a přestanou posílat informace do mozku, ale pokud se toxicita přeruší, spojení se mohou opravit a funkce se obnoví. To zvyšuje šance, že se vyhneme trvalé ztrátě funkce,“ zdůrazňuje výzkumník.

Potenciální biomarker

Tato studie může také přispět k pokroku v diagnostice a léčbě patologie, protože podle vědců genetické mechanismy, které identifikovali v reakci na stres způsobený ototoxickými léky, umožní v budoucnu „měřit tento stres a hodnotit účinek možných terapií, jako je vývoj léků schopných zastavit proces eliminace vlasových buněk nebo podpořit jejich opravu“.

Kromě toho studie identifikovala nový gen, Vsig10l2, exprimovaný vlasovými buňkami, který významně snižuje jeho expresi ve všech analyzovaných modelech. „Tento gen je velmi zajímavý jako možný marker chronické ototoxicity v preklinických studiích,“ říká Llorens.

Stejná reakce na různé toxické látky

Jedním z nejpozoruhodnějších prvků studie je, že analýza byla provedena se čtyřmi různými modely chronické ototoxicity, s použitím dvou různých živočišných druhů a dvou různých toxinů, a poté křížovou kontrolou výsledků všech experimentů.

Tato komplexní analýza jim umožnila určit, že k procesu degradace dochází v reakci na velmi odlišné toxiny. „Není to reakce podmíněná konkrétním toxinem, je to základní reakce vláskových buněk, která je vždy přítomna, jako odpověď na chronickou ototoxicitu jakéhokoli druhu,“ zdůrazňuje profesor UB.

Tyto výsledky spolu se skutečností, kterou vědci objevili, že poškození je reverzibilní během raných fází procesu degenerace, naznačují, že je nezbytné problém co nejdříve odhalit, aby se zastavila toxicita a zabránilo se nevratnému poškození.

Vliv na jiné patologie

Studie by mohla mít důsledky pro pochopení dalších patologií, protože výzkumníci naznačují, že reakce, kterou prokázali u chronické ototoxicity, by mohla představovat obecnou reakci na chronický stres jakéhokoli původu. „Výsledky by mohly být relevantní pro jakoukoli chronickou patologii s progresivní ztrátou vestibulárních vláskových buněk, včetně ztráty vestibulární funkce související s věkem. Také předpokládáme, že sluchové vláskové buňky mohou reagovat podobným způsobem, takže by mohly pomoci pochopit hluchotu,“ vysvětluje Llorens.

V tomto smyslu výzkumný tým studuje – v rámci projektu financovaného La Marató de TV3 – možnou relevanci ztráty vestibulární funkce u pacientů s vestibulárním schwannomem, nádorem audiovestibulárního nervu, který se objevuje spontánně nebo jako důsledek minoritního onemocnění, neurofibromatózy typu 2. „Díky tomuto projektu se nám podařilo vyvinout tyto efekty nebo jak nám modelovat vlasy. se před smrtí postupně více poškozují,“ uzavírá.