Genová terapie může zpomalit ztrátu motorické funkce v ALS

Vědci si vyvinuli genovou terapii, která významně zpomalila ztrátu motorické funkce v předklinických modelech amyotrofní laterální sklerózy (ALS), což nabízí novou naději na léčbu devastujícího neurodegenerativního onemocnění.

„Umlčení“ gen spojený s regulací TDP-43, proteinu, který se hromadí v mozku a způsobuje ALS, s technikou zvanou RNA interference (RNAi) povolena myši Přežít průměrně o 54% delší. Podle výzkumu z Perelmanské školy na University of Pennsylvania a Dětské nemocnici ve Philadelphii, podle výzkumu Perelman School of Perelman School of Perelman School of Perelman School of Perelman School of Medicine a dětské nemocnice Philadelphie, podle výzkumu z Perelmanské školy na University of Pennsylvania a dětské nemocnice v Philadelphii, podle subjektů také vylepšení síly a sníženého zánětu v mozku a míše. Publikováno dnes v Přírodní komunikace.

„V současné době neexistují žádné ošetření, které zpomaluje postup u lidí s ALS, kteří nemají rodinnou anamnézu ani jiné rizikové faktory. I když nejsme připraveni léčit lidi touto terapií, tyto předklinické výsledky jsou velmi povzbuzujícím krokem,“ uvedl první autor Defne Amado, Ph.D., docent neurologie Pensylvánie. „Naše zjištění také svítí světlo na základní biologii ALS, která bude informovat o budoucím výzkumu terapií, které léčí příčiny nemoci, nejen příznaky.“

ALS ovlivňuje přibližně 30 000 Američanů, přičemž 5 000–6 000 nových případů ročně diagnostikuje. Většina pacientů přežije pouze 2-5 let po diagnóze a současná léčba se primárně zabývá příznaky spíše než zpomalení progrese onemocnění.

Genová terapie pro ALS bez genetické příčiny

Zatímco malá skupina lidí s ALS má pro jejich onemocnění specifickou genetickou příčinu, drtivá většina ne. 97% všech jedinců s ALS však má v mozcích nahromadění TDP-43. TDP-43, objevený v Penn Medicine, je protein, který žije v jádru buněk a reguluje sestřih RNA, což je součást procesu syntézy proteinu.

U lidí s ALS ponechává TDP-43 jádro buňky a agregátů v cytoplazmě, které přispívají k smrti motorických neuronů a symptomům spojeným s ALS, včetně slabosti svalů, obtížnosti a respiračního selhání.

Předchozí výzkum odhalil, že snižování hladin proteinu v buňkách zvaných ataxin-2 (ATXN2) dokázalo snížit TDP-43 a nechat jádro omylem a akumulovat, aby způsobilo smrt motorických neuronů. Toto úsilí zahrnovalo použití strategií, které vyžadovaly opakované doručení prostřednictvím Spinal TapCož je pro lidi obtížné tolerovat a nedosáhl silného snížení v předchozí klinické studii.

Pro více snižování hladin ATXN2 více a při jediné léčbě vědci použili techniku ​​zvanou RNA interference (RNAi) k „umlčení“ ATXN2. Vědci dodali RNAi na mozkomíšskou tekutinu myších modelů sporadických ALS pomocí vektoru adeno-asociovaného viru (AAV).

Viry jsou účinné při vstupu do jiných buněk a sdílení genetických informací. Jakmile je genetická informace přenesena, je v buňce trvale vyjádřena. Výzkumný tým Penn vytvořil AAV, aby se zaměřil na části nervového systému ovlivněného ALS a doručil pokyny do jádra motorických neuronů.

Vědci zjistili, že myši ošetřené RNAi vykazovaly snížení proteinu ATXN2 v jejich mozku, mozkovém kmeni a míše, všechny kritické oblasti postižené ALS. Průměrné přežití myší ošetřených RNAi bylo o 54% delší než u ALS, které nebyly léčeny. Myši, které byly léčeny, také dosáhly lépe při hodnocení pevnosti a měly menší zánět v jejich mozcích a míchách.

Vhled do základní biologie ALS

Myší model ALS použitý v této studii má více než 1 300 významných genetických rozdílů ve srovnání s myšími bez ALS. Z těchto 1300 různých výrazů bylo po upraveno více než 450 genových exprese poté, co myši dostali léčbu RNAi a mnoho z těchto genů odpovídá těm u lidí s ALS.

„Sporadic ALS je nesmírně komplikovaný stav, který zahrnuje mnoho různých genů a systémů nefunkční,“ řekl Amado. „Tím, že se dozvíte, co tato léčba napravuje, můžeme také pochopit více o tom, jak je nemoc způsobena a jak postupuje, a rozvíjet nové ošetření“

Aby se zjistilo, zda by tato metoda mohla být také účinná u lidí s ALS, léčeni vědci mícha Neurony od lidských pacientů s ALS s léčbou RNAi. V těchto modelech byl inženýrský AAV schopen dodat RNAi na 95% buněk a snížit hladiny ATXN2 o 85%. Tým se nyní pustí do studií, aby určil, zda tato léčba napravuje patologii ve velké kohortě těchto buněk odvozených od pacientů.

„K řešení otázek položených v této práci vyžadoval doručovací systém, který se zaměřil na typy buněk relevantní pro ALS,“ uvedl vedoucí autor Beverly Davidson, Ph.D., ředitel Centra Raymond G. Perelman pro buněčnou a molekulární terapeutiku a hlavní vědeckou strategii v dětské nemocnici ve Philadelphii, a laboratorní a laboratorní medicínu v Penn Medicine. „To je místo, kde byly naše nově objevené kapsidy zásadně důležité.“