Sloučením kauzální genetiky s teorií síťové kontroly tato studie odhaluje skryté hnací síly dlouhého COVID a nabízí nový pohled na to, proč tento stav ovlivňuje pacienty tak odlišně.
Studie: Integrativní multi-omický rámec pro objev kauzálního genu v Long COVID. Obrazový kredit: Daisy Daisy/Shutterstock.com
Pandemie koronavirového onemocnění 2019 (COVID-19) si od roku 2020 vybrala krutou daň na lidských životech a zdraví. Přestože závažnost pandemie pominula, její dlouhodobé následky nadále sužují stovky tisíc přeživších.
Nedávná studie zveřejněná v časopise PLoS výpočetní biologie zkoumá geny, které jsou základem rizika dlouhého COVID, pomocí multi-omických nástrojů.
Long COVID postihuje miliony lidí s různými přetrvávajícími příznaky
Postakutní následky infekce SARS-CoV-2 (PASC), známé také jako dlouhý COVID, se týkají přetrvávajících nebo nových příznaků, které se objevují po infekci koronavirem těžkého akutního respiračního syndromu 2 (SARS-CoV-2). Postihuje až 20 % lidí, kteří touto infekcí onemocní, a to i v subklinické formě.
Hlášená prevalence se však liší kvůli různým definicím vydaným různými organizacemi, včetně Světové zdravotnické organizace (WHO) a Národního institutu pro excelenci zdraví a péče (NICE).
Dlouhé příznaky COVID zahrnují neurologické (mozková mlha, bolesti hlavy, problémy s pamětí), respirační (obtíže s dýcháním, tíseň na hrudi, snížená schopnost cvičení), muskuloskeletální (přetrvávající těžká únava, myalgie, bolesti kloubů), kardiovaskulární (bolest na hrudi, zrychlený tep, kolísající krevní tlak) a zánětlivé příznaky (zduřené lymfatické uzliny, nízká horečka).
Známé rizikové faktory dlouhodobého COVID zahrnují pohlaví, věk a přítomnost již existujícího onemocnění. Genetické základy jsou však nejasné, což motivuje současnou studii. Tyto znalosti by pomohly vyvinout přesnější diagnostiku a poskytnout informace o budoucích personalizovaných terapiích pro tento rozšířený stav.
Multi-omická data pohánějí nový kauzální genový rámec
Současná studie používala přizpůsobenou platformu multi-omics, která kombinuje dvě analytické metody: jednu k identifikaci potenciálních genů spojených s dlouhým COVID a druhou k identifikaci síťových „driverových“ genů, které vykonávají kontrolu nad biologickými cestami souvisejícími s onemocněním.
Výpočetní platforma zahrnovala několik typů biologických dat a matematických metod, které společně tvoří komplexní rámec pro analýzu genetických příčin dlouhého COVID.
Metody používané v tomto integrovaném přístupu zahrnovaly:
- Transscriptome-Wide Mendelian Randomization (TWMR) pomáhá najít geny s důkazy o kauzálních účincích na dlouhodobé riziko nebo ochranu COVID
- Quantitative Expression Trait Loci (eQTL) pro zkoumání genetických variant pro jejich vliv na genovou expresi
- Genome-Wide Association Studies (GWAS) k identifikaci souvislostí mezi genetickými variantami a rizikem dlouhého COVID
- Sekvenování RNA (RNA-seq) ke studiu skutečných změn v genové expresi u dlouhého COVID
- Síť interakcí mezi lidskými proteiny a proteiny (PPI), která zkoumá, jak proteiny interagují, a identifikuje klíčové regulační kontrolní body pomocí teorie síťové kontroly
Autoři je integrovali a vytvořili kombinované skóre pro každý gen:
Konečné skóre=α⋅(skóre TWMR)+(1−α)⋅(skóre CT)
Kde parametr α umožňuje uživatelům vyvážit příspěvek přímé kauzální inference versus ovladatelnost sítě.
Studie upřednostňuje 32 genů spojených s dlouhým COVID
Studie identifikovala 32 kandidátních genů, které pravděpodobně způsobí dlouhý COVID. 19 z nich bylo hlášeno dřívějšími výzkumníky, což podpořilo současnou studii. Mezitím bylo 13 identifikováno poprvé a vyžadují další studium. Tato řada genů se podílí na reakci hostitele na virus, schopnosti viru způsobit rakovinné změny v buňkách a regulaci imunitní reakce hostitele a buněčného cyklu.
Pomocí analýz obohacení se ukázalo, že na dlouhém COVID se podílela stejná sada genů, jako u autoimunitních poruch a poruch pojivové tkáně a u určitých syndromů a metabolických stavů. To vysvětluje, proč se první z nich projevuje tak rozmanitými příznaky.
Vědci klasifikovali kauzální geny podle jejich expresních profilů, aby identifikovali tři podtypy dlouhého COVID. Ty měly různé symptomy, různé dráhy základního onemocnění a různé klinické rysy.
Výzkumníci vyvinuli bezplatnou aplikaci s otevřeným zdrojovým kódem na platformě Shiny, která umožňuje ostatním uživatelům volně studovat, vyhledávat a analyzovat svá data pomocí vlastních filtrů a parametrů. To může být použito ke generování seznamů předpokládaných kauzálních genů pomocí buď Mendelovské randomizace nebo teorie kontroly. Pomáhá také při reprodukci zjištění současné studie.
Kombinace kauzality a síťové biologie posiluje objevování
Mezi silné stránky této studie patří kombinace kauzální inference prostřednictvím MR s teorií síťové kontroly, čímž jsou zachyceny jak přímé účinky exprese kauzálních genů, tak účinky poruch v kontrolních bodech na celý systém. Za druhé, použití multi-omických dat je lepší než studie založené pouze na jediném typu dat.
Kromě toho byl objev genu doprovázen identifikací podtypů onemocnění, díky nimž je klinicky relevantní, a vývojem interaktivního uživatelského nástroje. Aplikace Shiny umožňuje uživatelům najít více dat tím, že určí, jak moc se chtějí zaměřit buď na přímé kauzální geny, nebo na účinek regulační kontroly v síti.
Cíle pro budoucí diagnostiku a terapie
“Tento integrační rámec zdůrazňuje nové kauzální mechanismy a terapeutické cíle a posouvá strategie přesné medicíny pro Long COVID“, uzavírají autoři a zároveň zdůrazňují, že tato zjištění poskytují základ pro budoucí výzkum.
