GIPR Signalizace otevírá mozková brána pro terapii hubnutí GLP-1

Nová studie odhaluje, jak GIPR signalizace v mozkových buňkách pomáhá léky na hubnutí GLP-1 obejít hematoencefalickou bariéru a zesiluje jejich účinky potlačující chuť k jídlu a nabízí mechanistické vysvětlení pro klinickou sílu koagonistů.

Studie: Inzulinotropní polypeptidová receptorová signalizace inzulinotropního polypeptidu v oligodendrocytech zvyšuje účinek na hubnutí agonismu GLP-1R agonismu GLP-1R. Obrázek kredit: Juan Gaertner / Shutterstock

V nedávné studii zveřejněné v časopise Metabolismus buněkSkupina vědců testovala, zda signalizace inzulinotropního polypeptidového receptoru (GIPR) závislá na glukóze v oligodendrocytech (OLS) zvyšuje přístup mozku a ztrátu hmotnosti. účinnost Glukagonský peptid-1 receptor (GLP-1R) agonisté.

Pozadí

Jeden z osmi dospělých žije s obezitou a mnozí nyní používají inkretinové léky, které mohou snížit váhu o více než 20%. Inkretiny působí prostřednictvím GIPR a GLP-1R, ale proč je kombinování pomáhá, zůstává nejasná. Střední eminence (ME), rozhraní, kde krevní signály se setkávají s neurony, může být bránou.

Ols, dlouho známý pro výrobu myelinu, také přestavěl tuto bránu v reakci na stravu. Objasnění, zda signalizace inzulinotropního polypeptidu (GIP) závislá na glukóze v OLS zvyšuje vstup mozku a účinky terapií peptidu-1 (GLP-1) podobného glukagonu (GLP-1) by mohly vést silnější ošetření; Je zapotřebí dalšího výzkumu.

O studii

Vědci použili dospělé myši k testování, zda GIPR signalizace v OLS formuje přístup mozku a účinnost agonistů GLP-1R. Vytvořili indukovatelné knockouty ol zkřížením proteolipidového proteinu 1-Cre rekombinázy-estrogenového receptoru T2 (PLP1-Creert2) s floxovanými myšími GIPR, vyvolala rekombinaci s tamoxifenem v postnatálním dni 60 a vyvolala obezitu s 60% s vysokým obsahem tuku. Dlouho působící agonista GIPR (Lagipra) a dlouhodobě působící agonista GLP-1R (laglp-1ra; liraglutid) byly podávány samostatně nebo společně.

Pro mapování vstupu léčiva byl injikován krátkodobý agonista GLP-1R označený IR800 (IR800-Exendrin-4); Mozky byly vyčištěny a zobrazovány mikroskopií světla. Oligodendrogeneze a myelinizace byly kvantifikovány fluorescenční hybridizací in situ a imunofarbení pro myelinový základní protein, karcinom prsu amplifikované sekvence 1 a kostním morfogenetickým proteinem 4, s 5-ethynyl-2′-deoxyuridin pulse-cházou.

Vaskulární permeabilita byla hodnocena pomocí Vaskulární endoteliální růstový faktor A (VEGF-A) exprese, vaskulární endoteliální růstový faktor (VEGF) imunoreaktivita a myší endoteliální buněčné antigen 32 (Meca32) -pozitivní fenestrizované kapiláry. Metabolické hodnoty zahrnovaly výdaje na energii, příjem potravy a tolerance glukózy a inzulínu.

Nakonec adeno-asociovaný virus kódující inhibiční lidský muskarinový receptor M4, který byl vytvořen pro aktivaci pomocí návrhářských léčiv (HM4DI) zaměřený na paraventrikulární hypothalamus (PVH) arginin vasopresin (AVP) neurony arginin vasopresin promoter-Cre); Deschloroclozapin byl podáván k aktivaci HM4DI a potlačení těchto neuronů během liraglutidových testů.

Výsledky studie

V ME byl GiPR obohacen zralým OLS, se vzácnou expresí v ol progenitorových buňkách; Vysokotučné krmení zvýšilo hustotu OL a počet GIPR-pozitivních OLS specificky v této oblasti. Tento účinek nebyl pozorován v traktech bílé hmoty, jako je Corpus callosum, což ukazuje na lokalizovanou roli.

OL-specifická delece GIPR snížila oligodendrogenezi dospělých a přežití OL v ME a snížila základní protein myelinu, zatímco hlavní trakty bílé hmoty vykazovaly malou změnu, což naznačuje lokalizovanou roli v metabolické bráně mozku. Myši postrádající OL GIPR vykazovaly snížené výdaje na energii a příjem, zachovanou perorální toleranci glukózy, zhoršenou toleranci inzulínu a posuny v metabolitech souvisejících s větveným řetězcem, což je v souladu se změnou manipulace s substrátem během obezity.

Farmakologická aktivace vyvolala komplementární účinky. U štíhlých myší dlouhodobě působící agonista GIPR zvýšil buňky ol linie a myelin v ME. U obezity vyvolané stravou (DIO) zvýšila stejný agonista novou produkci OL a obnovil obrat, zatímco zvyšoval signály vaskulárního přístupu: VEGF-A transkripty a imunoreaktivita VEGF se zvýšila a Meca32-označené fenestrizované kapiláry se zmenšily.

Předběžné ošetření obézních myší s agonistou GIPR zvýšily absorpci mozku IR800 značeného krátkodobého agonisty GLP-1R v ME a sousedním obloukovém jádru hypothalamu (ARH), což ukazuje na zvýšený přístup přes me-arh hranici. Je důležité, že toto zvýšení absorpce vyžadovalo ol gipr; Po deleci OL GIPR to chybělo.

Účinnost odrážela vstup, stejně jako u myší divokého typu, agonismus GLP-1R snižoval příjem a tělesnou hmotnost potravy a společně sdělením agonisty GIPR amplifikoval oba výsledky; U knockoutů OL GIPR již agonista GIPR již není potenciálním úbytkem hmotnosti poháněné GLP-1R nebo anorexií, což naznačuje, že pro plnou synergii je vyžadována signalizace OL GIPR.

Zobrazování ukázalo, že periferně dávkované krátkodobějící agonisty GLP-1R se akumulovaly podél myelinovaných axonových svazků v ME, kolokalizující myelinový základní protein; Odhalení nového mechanismu: Periferně podávané agonisté GLP-1R přistupují k mozku prostřednictvím myelinovaných AVP axonů v ME a obcházejí hematoencefalickou bariéru (BBB).

Mikroskopie s super-rozlišením lokalizovala GLP-1R na AVP axonech a v uzlech označených proteinem spojeným s kontaktem (CASPR). Nakonec chemogenetické umlčení neuronů PVH AVP s deschloroklozapinem zabránilo hypofágii indukované liraglutidem a úbytku hmotnosti, což prokazuje, že tyto neurony jsou nezbytné pro účinek na hubnutí systémového léčiva.

Závěry

Abychom to shrnuli, tato studie spojuje inkretinovou farmakologii s mechanismem vstupu do betonu: signalizace prostřednictvím GIPR ve mě ols zvyšuje vaskulární permeabilitu prostřednictvím VEGF-A indukce a zvýšené kapilární fenestrace a umožňuje agonistům GLP-1R agonistům AVP regulaci chuti k jídlu.

Požadavek na tuto cestu může pomoci vysvětlit, proč koagonisté GIPR/GLP-1R vykazují větší účinnost než jednotlivá činidla a nabízejí mechanistický základ pro jejich zvýšenou klinickou výkonnost. Klinicky mechanismus pomáhá interpretovat účinnost koagonistů používaných pro obezitu a diabetes typu 2 a ukazuje na biomarkery, jako je indukce VEGF-A nebo zobrazování přístupu ME, aby vedla dávkování nebo kombinace při omezování vedlejších účinků.

Autoři však všimnou několika omezení: model OL GIPR knockout dosáhl pouze částečné delece; Experimenty primárně hodnotily spíše liraglutid než jiné agonisty GLP-1R; a výsledky chování, i když poučné, nebyly vyčerpávající. Tyto námitky zmírňují závěry a zdůrazňují potřebu dalšího výzkumu k potvrzení zobecnění a klinického významu.

Proč Zepbound (tirzepatid) vede k většímu úbytku hmotnosti než ozemcip (Semglutide)?
Duální receptor (GLP-1+ GIP) má v mozku výraznější účinkyhttps://t.co/1aldifds2o pic.twitter.com/ws81pf5cxf

– Eric Topol (@erictopol) 13. srpna 2025