Glukokortikoidní receptor hraje dvojí roli v progresi rakoviny prostaty

Nedávná studie Ústavu biomedicíny na University of Eastern Finsko ukazuje, že glukokortikoidní receptor může v závislosti na okolnostech podporovat a inhibovat progresi rakoviny prostaty.

Glukokortikoidy jsou steroidní hormony, které se také používají jako léky. Díky svému silnému protizánětlivému účinku patří syntetické glukokortikoidy mezi nejvíce předepsanou skupinou léčiv po celém světě a také se používají ke zmírnění vedlejších účinků terapie rakoviny.

Účinky glukokortikoidů v těle jsou zprostředkovány prostřednictvím glukokortikoidního receptoru, který se váže na DNA, mění transkripci genu a tím ovlivňuje mnoho vitálních funkcí.

Steroidní receptory také zahrnují androgenní receptor, jehož hyperaktivita je hlavním faktorem přispívajícím k patogenezi a progresi rakoviny prostaty. Proto je inhibice androgenního receptoru primárním cílem léčivé terapie zaměřené na rakovinu prostaty, ale rakovina prostaty může být také rezistentní vůči takovým terapiím. Tato rezistence je často usnadňována receptorem glukokortikoidů, který může nahradit androgenní receptor a stát se samotným faktorem podporujícím rakovinu.

Tyto onkogenní nebo podporu rakoviny, účinky glukokortikoidního receptoru, byly studovány mnoha výzkumnými skupinami po celém světě, včetně laboratoře Paakinaho vedená akademickou výzkumnou pracovníkem Docent Ville Paakinaho na University of Eastern Finsko. Předchozí studie se zaměřily na funkci glukokortikoidního receptoru u rakoviny prostaty, kde byla aktivita androgenního receptoru inhibována léčivou terapií.

Při výzkumu však bylo přehlíženo přehlídku mezi androgenem a glukokortikoidním receptorem u rakoviny prostaty. “

Docent Ville People, University of Eastern Finland

Publikováno v Výzkum genomuNedávná studie laboratoře Paakinaho se zabývala touto mezerou v znalostech a využívala jak techniky hlubokého sekvenování celého genomu, tak metody genomiky s jedním buňkami.

Když byl jak androgen i glukokortikoidní receptor aktivováni současně, počet vazebných míst pro glukokortikoidní receptor v buňkách rakoviny prostaty se zdvojnásobil. Tento účinek byl zprostředkován receptorem androgenů, který aktivoval regulační oblasti v DNA, což umožnilo glukokortikoidnímu receptoru vázat se na DNA. Pokud nebyl Androgenní receptor aktivován, glukokortikoidní receptor se nemohl vázat na tyto regulační oblasti. Nová vazebná místa pro glukokortikoidní receptor také ovlivnila regulaci genové transkripce. Aktivace obou receptorů synergicky ovlivnila regulaci transkripce určitých genů, tj. Kombinovaný účinek androgenního a glukokortikoidového receptoru, byl větší než jejich individuální účinky. K tomu došlo na úrovni celé populace rakovinných buněk, jakož i na úrovni jednotlivých rakovinných buněk.

Překvapivě bylo zjištěno, že tyto synergické účinky cílily na geny potlačující rakovinu a zvyšují jejich transkripci. Analýzy bioinformatiky pomocí údajů o pacientech ilustrují, že aktivnější transkripce těchto genů měla pozitivní dopad na přežití pacienta u rakoviny prostaty.

Glukokortikoidní receptor je tedy dvojitou hradbou meč u rakoviny prostaty. Vzhledem k tomu, že podporuje rozvoj rezistence na léčivo u rakoviny prostaty, bylo prokázáno, že mají onkogenní účinky. Výsledky této studie však naznačují, že přeslech mezi androgenem a glukokortikoidním receptorem potlačuje dělení buněk rakoviny prostaty a následně růst nádoru. Jinými slovy, účinky glukokortikoidů do značné míry závisí na aktivitě androgenního receptoru. V přítomnosti androgenního receptoru má glukokortikoidní receptor účinek potlačující rakovinu, zatímco bez přítomnosti androgenního receptoru podporuje receptor glukokortikoidů přežití rakoviny.

„Je zásadní pochopit účinky tohoto přeslechu a jak lze tyto znalosti využít ve vývoji lepších terapií,“ říká Paakinaho.

Studie byla financována Finskou Radou pro výzkum, nadace Sigrid Jusélius a Cancer Foundation Finland.