Glykoprotein označuje mozkové neurony aktivované kokainem a reguluje odměnu kokainu

Kokain, lék zneužívání, aktivuje pouze část – 10% až 20% – neuronů v jádru mozku accumbens, kritické oblasti spojené s motivací a závislostí. Přestože je tato aktivovaná neuronální populace malá, silně kontroluje chování související s léčivem prostřednictvím downstream změn v expresi genu, nervových synapsích, nervových obvodů a nervové funkce, které vedou ke změně chování, včetně závislosti.

V a studie Publikováno v Pokroky vědyUniversity of Alabama v Birminghamské vědci vedené Kasey Brida a Jeremy Day, Ph.D., uvádějí, že vylučovaný glykoproteinový reelin je markerem pro ty nucleus accumbens neurony, které byly aktivovány kokainem.

Za účelem identifikace, zda Reelin přispívá ke změnám buněčných a behaviorálních změn souvisejících s léky, vyvinul tým interferenční strategii CRISPR, která cílí a sníží expresi reelinového genu v neuronech jádra accumbens.

Knockdown reelinu u potkanů ​​se snížilo genová exprese S pozměněnou expresí iontových kanálů spojených s aktivací kokainem souvisejícím s neuronální excitabilitou a zhoršenou excitabilitou neuronů nucleus accumbens. Knockdown také zrušil změny chování vyvolané kokainem v pohybu a preferenci míst a tlumilo samo-podávání kokainu potkany.

„Tyto výsledky společně identifikují reelinu jako stabilní markeru neuronů citlivých na kokainu a odhalují klíčovou roli pro reelinu v transkripční, elektrofyziologické a behaviorální vlastnosti striatální plasticity vyvolané kokainem,“ řekl Brida, postgraduální student UAB v laboratoři neurobiologie UAB.

„Tato zjištění zdůrazňují příležitost k vysoce přesné manipulaci s obvody odměn pomocí nástrojů na bázi reelinů, odhalují nutnost reelinu v buněčné odezvě na kokain a implikují signální dráhu reelinu jako potenciální terapeutický cíl pro poruchu užívání kokainu.“

Předchozí studie prokázaly, že účinky kokainu na jádro accumbens se vyskytují ve středně ostnatých neuronech, které jsou hlavním typem neuronálního typu v této oblasti mozku a exprimují receptory pro neurotransmiter dopamin. Vědci identifikovali Reelin jako markeru středně ostnatých neuronů aktivovaných kokainem využitím nezaujatých datových souborů sekvenování RNA s jedním nukleusem dříve shromážděným po expozici kokainu.

Více než 80% aktivovaných středně ostnatých neuronů v jádru accumbens exprimovalo reelinovou mRNA, s průměrnou expresí asi 10krát větší ve srovnání s neurony, které nebyly aktivovány kokainem. Ukázali také, že Reelin je obohacen o subpopulaci středně ostnatých neuronů v krysí i lidském mozku.

Vědci poté použili knockdown exprese reelinu CRISPR k identifikaci jeho vlivů na fyziologii středně ostnatých neuronů a chování související s drogami. Interferenční systém CRISPR byl přenášen lentiviry vstřikovanými přímo do jádra accumbens v mozku potkana. Experimenty knockdown společně naznačovaly, že exprese reelinu umožňuje, aby neurony byly excitovatelné a iniciovaly kaskády signálu, které kokain používá k utváření neuronální funkce v delších časových úsecích, říká Brida.

Reelin je již dlouho známo, že je rozhodující pro vývoj mozků savců během embryogeneze a je také známo, že hraje roli v synaptické plasticitě a funkci v mozku dospělých. Reelin má také vazby na různé neuropsychiatrické poruchy. Přesto bylo zjištěno, že mRNA pro proteinový reelin byla obohacena ve středně oploceném neurony které byly aktivovány kokain bylo neočekávané, říkají Brida a den.