Imunoterapie může zvýšit terapii zaměřenou na KRAS u rakoviny pankreatu

Přidání imunoterapie k novému typu inhibitoru, který se zaměřuje na více forem genové mutace způsobující rakovinu KRAS, udržoval rakovinu pankreatu na uzdě v předklinických modelech pro výrazně delší než stejná cílená terapie sama o sobě, podle vědců z Perelman School of Medicine na Pennsylvania a Penn Medicine v Abramson Cancer Center. Výsledky, Publikováno v Objev rakovinyUmístěte kombinované strategii pro budoucí klinické hodnocení.

Pacienti s rakovinou pankreatu mají celkovou špatnou prognózu: u většiny pacientů se onemocnění již v době diagnózy rozšířilo, což vedlo k omezeným možnostem léčby. Téměř 90 procent rakoviny pankreatu je poháněno mutacemi KRAS, což je nejčastější mutace genu způsobující rakovinu napříč typy rakoviny, která vědci dlouho považují za „nešťastné“.

V roce 2021 byl první inhibitor KRAS schválen k léčbě rakovina plic nemasových buněk S mutacemi KRAS G12C, ale s delším sledováním se ukázalo, že KRAS-mutantní rakoviny se mohou rychle vyvinout, aby odolaly terapiím zaměřeným na jednu specifickou formu genové mutace.

„Byli jsme nadšeni vyhlídkou na inhibici RAS pro rakovinu pankreatu, která zůstává jednou z nejsmrtelnějších a nejobtížnějších forem rakoviny,“ řekl spolupráci senior autor Ben Stanger, MD, Ph.D., profesor Hanna Wise v oblasti výzkumu rakoviny a ředitel výzkumu Penn Pandreatic Cancer Center.

„Zatímco první vlna inhibitorů KRAS měla omezený dopad na Péče o rakovinuTento výzkum ukazuje, že novější inhibiční nástroje RAS mohou mít imunitní stimulační účinek, což je činí ideální pro spárování s imunoterapií pro delší a lepší léčebnou odpověď. “

Předchozí výzkum Pod vedením Stanger a Robert Vonderheide, MD, DPHIL, ředitel Abramsonova rakovinného centra, který je v této studii také koresponzivním autorem, ukázal, že inhibitor malé molekuly zaměřuje konkrétně na KRAS G12d, podoba mutace, která se běžněji nachází u rakoviny pankreatu, stimulovala. Imunitní systém při zmenšení nádorů nebo zastavení růstu rakoviny v předklinických myších modelech rakoviny pankreatu.

Nový typ inhibitoru RAS

V této studii vědci použili multi-selektivní inhibitory RAS (ON), vyšetřovací činidlo Daraxonrasib (RMC-6236) a předklinický nástrojový sloučenina RMC-7977 (oba objevené revoluční léky, jehož vědci přispěli do studie). Tyto inhibitory používají odlišný mechanismus účinku než většina ostatních inhibitorů KRAS (včetně mechanismu v předchozí studii) k cílení na aktivní nebo na statu více forem mutací RAS.

„Výhodou tohoto„ multi-selektivního “přístupu je to, že inhibitory jsou navrženy tak, aby inhibovaly více RAS mutaceTakže pokud se objeví rakovina a další typ mutace RAS, nemusí být léčba nutně přestat fungovat, “vysvětlil Vonderheide.

Výzkumný tým zjistil, že nejen multi-selektivní inhibice RAS (ON) byla účinná u preklinických modelů rakoviny pankreatu, ale byla ještě účinnější v kombinaci s imunoterapií. Pomocí kombinovaného přístupu měly všechny modely myší smrštění nádoru a polovina měla úplnou odpověď, což znamená, že nádor byl eliminován.

Výzkumný tým použil imunokompetentní model vyvinutý penn považován za zlatý standard po celém světě pro hodnocení potenciálních terapií pro pankreatický duktální adenokarcinom. Tento model umožňuje nádoru spontánně se vyvíjet po implantaci, což umožňuje rozeznat dopad léku na okolní mikroprostředí nádoru. Výzkumný tým zjistil, že multi-selektivní inhibice RAS (ON) přetvořila mikroprostředí nádoru tím, že přineslo více T buněk a dalších imunitních buněk, což způsobuje, že nádor je obzvláště vnímavý k imunoterapii.

Další kroky a informace o klinickém hodnocení

Daraxonrasib (RMC-6236) je již testován v klinických studiích po celých Spojených státech. Klinické studie testování inhibitorů RAS (ON) s jinými protirakovinovými látkami u některých pacientů s gastrointestinálními pevnými nádory je nyní otevřeno v několika místech po celé zemi, včetně Penn Medicine. Klikněte zde pro více informací o studii.

„Doufáme, že začínáme rozbít kód na imunoterapii a RAS terapii pro Rakovina pankreatu„„ Vonderheide řekl.