Inhibitory Pin1 by mohly snížit nebo zastavit propuknutí viru herpes simplex 1

Třída antivirotik nazývaná inhibitory Pin1 by mohla snížit nebo zastavit propuknutí viru herpes simplex 1 (HSV-1), běžné infekce za orálním herpesem, podle nového výzkumu zveřejněného v Antivirový výzkum dne 25. července.

HSV-1 způsobuje vřídky kolem úst, běžně nazývané opary nebo horečky. Většina lidí je infikována HSV-1 v dětství a 50 % až 90 % lidí na celém světě má HSV-1. Po počáteční infekci zůstává HSV-1 v těle a může se reaktivovat po celý život člověka. Zatímco infekce HSV-1 jsou obvykle mírné, mohou být vážné a dokonce smrtelné pro lidi s potlačeným imunitním systémem. Nalezení nových, účinnějších antivirotik pro toto běžné onemocnění je zásadní.

Výzkumníci se zaměřili na enzym zvaný peptidyl-prolyl cis-trans izomeráza NIMA-interagující 1 nebo Pin1, který reguluje stabilitu, funkci a buněčnou strukturu proteinů. Když je tento enzym dysregulován, může hrát roli v různých stavech, včetně obezity, rakoviny, srdečního selhání a dalších. Je známo, že viry, jako je cytomegalovirus (CMV) a SARS-CoV-2, ovlivňují Pin1, a byly vyvinuty inhibitory Pin1, aby se snížil dopad těchto virů.

Protože buňky infikované HSV nadměrně exprimují Pin1, vědci chtěli vědět, zda by inhibitory Pin1 mohly být také použity k léčbě HSV-1. „Tato studie odhalila, že hostitelský faktor Pin1 je zásadním terapeutickým cílem pro proliferaci HSV-1. Inhibitory Pin1 účinně potlačují replikaci HSV-1 při nízkých koncentracích,“ řekl Takemasa Sakaguchi, profesor Graduate School of Biomedical and Health Sciences na Hirošimské univerzitě v Hirošimě v Japonsku.

V laboratorních testech inhibitor Pin1 H-77 a čtyři nově vyvinuté inhibitory Pin1 úspěšně zastavily replikaci HSV-1. Buňky VeroE6, pocházející z ledviny africké zelené opice a běžně používané ve virologickém výzkumu, byly infikovány HSV-1 a kultivovány v přítomnosti různých množství inhibitoru Pin1. Jak se množství inhibitoru zvyšovalo, účinky HSV-1 na buňky byly méně výrazné a zcela vymizely při 1 μM. Zjistili také, že jakékoli virové částice uvolněné z ošetřených buněk byly neinfekční.

Nejdůležitějším zjištěním této studie je, jak inhibitory Pin1 ovlivňují buněčné struktury, aby zabránily úniku viru. Dělají to tak, že stabilizují strukturu jaderné membrány a fyzicky zachytí virus v buněčném jádře. „Jaderná lamina zpočátku funguje jako ‚bariéra‘, když nukleokapsidy potomstva virů, které se replikují v jádře, vyrazí z jaderné membrány. Pin1 nadměrně exprimovaný virem tuto bariéru odstraňuje. Avšak působením inhibitoru Pin1 H-77 je tato bariéra spíše posílena a vytváří silnou a robustní vrstvu laminy. To dokazuje, že H-77 transformuje lamina do ‚nedobytné obranné stěny‘, která fyzicky blokuje únik virů z jádra buňky,“ řekl Sakaguchi.

Při pohledu do budoucna budou výzkumníci pokračovat v hodnocení účinnosti inhibitorů Pin1 k léčbě HSV-1. Budou také zkoumat, jak by mohly být inhibitory Pin1 použity k léčbě jiných virů. „Konečným cílem pro budoucnost je zaměřit se na klinickou aplikaci inhibitorů Pin1 jako ‚hostitelem zaměřených terapeutik‘, u kterých je méně pravděpodobné, že způsobí rezistenci vůči lékům. Abychom toho dosáhli, nejprve vyhodnotíme jejich účinnost proti různým virům, aby se objasnil léčitelný rozsah. Současně je výzkum zaměřený na optimalizaci struktury sloučeniny nezbytný pro vytvoření silnějších a selektivnějších léků,“ řekl Sakaguchi.

Mezi další přispěvatele patří Abeer Mohamed Abdelfattah Elsayed, Miuko Kurose, Akifumi Higashiura, Akima Yamamoto, Toshihito Nomura, Takashi Irie, Masaya Fukushi a Tomoichiro Asano z Hirošimské univerzity; Jeffrey Encinas z Amenis Bioscience, Inc.; a Takayoshi Okabe z Tokijské univerzity.

AMED, JST SPRING a JSPS Program for Forming Japan’s Peak Research Universities tento výzkum podpořily.