Inzulínová rezistence v mozku může spojit Alzheimerovu a epilepsii

Vědci z University of São Paulo (USP) v Brazílii se v zvířecím modelu podařilo prokázat, že proces inzulínové rezistence v mozku ovlivňuje jak Alzheimerovu chorobu, tak epilepsii a může to být propojovací faktor mezi oběma onemocněními.

Práce, podporovaná FAPESP, potvrzuje klinické důkazy o tom, že lidé s epilepsií jsou vystaveni většímu riziku rozvoje Alzheimerovy choroby v průběhu stárnutí. Rovněž není neobvyklé, že lidé s Alzheimerovou chorobou mají záchvaty.

„Kromě prokázání, že inzulinová signalizace v mozku, když je změněna, ovlivňuje epilepsii i Alzheimerovu chorobu, studie posiluje myšlenku, že Alzheimerova choroba je ještě složitější, a proto vyžaduje širší terapeutický přístup. Ribeirão Preto Medical School (FMRP-USP), ředitel Laboratoře neurofyziologie a experimentální neuroethologie a odpovídající autor článku zveřejněného v The Journal of Neural Transmission.

Alzheimerova choroba je komplexní multifaktoriální neurodegenerativní onemocnění, pro které neexistuje žádný lék a žádná známá příčina. Mezi různými hypotézami, které vysvětlují jeho nástup, vyniká amyloidní kaskáda, podle které je ukládání beta-amyloidních plaků v mozku počáteční a kritickou událostí, která vyvolává řadu procesů, které vyvrcholí neuronální smrtí, ztrátou synapse a nakonec demenci.

Tato teorie formulovaná v roce 1992 vedla Alzheimerův výzkum v posledních několika desetiletích.

Mezi další důležité hypotézy patří snížení acetylcholinu, neurotransmiter nezbytný pro paměť a Neuroinflamationcož zhoršuje komunikaci mezi neurony a může být spuštěna akumulací amyloidních peptidů v mozku. Kromě toho hyperfosforylace proteinu tau, druhý hlavní hlavní Biomarker Alzheimerovy choroby vede k tvorbě „spleti“ v mozkových buňkách, narušení jejich funkce a přispívání k progresi nemoci.

„V současné době se drogy nejčastěji používají k léčbě Alzheimerovy choroby (anticholinesteráza a antiglutamatergická léčiva) mít nízké účinnost a jsou pouze symptomatické. A případy lidí s beta-amyloidními plaky v mozku (výsledek depozice amyloidních peptidů) bez příznaků Alzheimerovy choroby již byly popsány, “říká výzkumník.

Metabolická povaha

Další hypotéza vysvětlit nástup Alzheimerovy choroby, zdůrazněné Garcia-Cairasco, je to, že proces mozkové inzulínové rezistence vede k poškození neuronů a defektní synaptickou plasticitu v oblasti mozku zvanou hippocampus. Rezistence na inzulín v mozku by mohla dokonce narušit cholinergní funkci, zvýšit pravděpodobnost neuroinflamace a neurodegenerace a vyvolat produkci a akumulaci beta-amyloidních a tau proteinů v mozkové tkáni.

Stojí za zmínku, že ačkoliv pacienti s diabetem mají vyšší riziko Alzheimerovy choroby, je možné mít centrální inzulínovou rezistenci, aniž by měl diabetes typu 1 nebo 2. typu.

Podle této hypotézy, která dosud není konsensem mezi odborníky, by Alzheimerova choroba byla způsobena typem diabetu zvaného typu 3, který popisuje stav inzulínové rezistence v mozku.

Epilepsie je naproti tomu skupina poruch charakterizovaných opakujícími se a spontánními záchvaty (křečové nebo nekonvulzivní) s vyšší prevalencí u dětí a starších dospělých. Mezi různými faktory, které spouští epileptické záchvaty, je nízká hladina cukru v krvi (hypoglykémie). Příčinou onemocnění může být také genetické nebo související s traumatem mozku, autoimunitními poruchami, metabolickými problémy a infekčními chorobami.

Existují vědci, kteří spojují Alzheimerovu výhradně s neuroinflamací, změnami neurotransmiterů nebo diabetes typu 3. Věříme, že Alzheimerova choroba může být klasifikována jako mnohem složitější onemocnění a že hlubší pochopení jejího vztahu s epilepsií a inzulínovou rezistencí nám může pomoci pochopit jeden z těchto faktorů souvisejících s kauzalitou nemoci. “

Norberto Garcia-Cirasco, profesor na lékařské fakultě Ribeirão Preto (FMRP-USP)

Studie je jedním z prvních, která vykazuje přímé spojení mezi inzulínovou rezistencí v mozku a zvýšenou náchylností k záchvatům. Kromě toho je práce součástí většího projektu, který již v roce 2024 získal dvě vynikající vědecká ocenění – Aristides Leão Award (Nejlepší papír v základní oblasti), na 40. brazilském kongresu Brazilské epilepsie League a cenu za nejlepší plakát v Geriatrie, a cenu za 12. brazilského alzheimerového kongresu.

Vypadá to jako epileptický záchvat

K dosažení těchto výsledků vědci FMRP-USP zjistili, že potkani mikroinjektovaly intracerebrálně streptozotocinem-chemickou látkou používanou k experimentálně indukci Alzheimerovy choroby-také vykazovaly charakteristiky epilepsie.

„To test the type 3 diabetes hypothesis in an animal model, we injected the rodents with streptozotocin, a compound known to induce insulin resistance and used to model diabetes and Alzheimer’s disease. Surprisingly, some of the animals began to show seizure-like symptoms after receiving a high-intensity sound stimulus. Although the study was exclusively about Alzheimer’s, it was being conducted in an Epilepsy Lab, která vzbudila zájem jiných vědců.

Byl také pozorován opak: potkany kmene audiogenního (války) Wistar, geneticky vytvořené ke studiu epilepsie, začaly také vykazovat molekulární změny Alzheimerovy choroby, jako je hyperfosforylace proteinu tau a snížení inzulínových receptorů v hippocampusu.

Jedna dávka léčiva injikovaná do hlodavců s epilepsií a Alzheimerovou chorobou nejen vyvolala odolnost proti mozku vůči inzulínu, ale také zhoršila paměť hlodavců a zvýšila frekvenci a závažnost záchvatů.

„Kromě deficitů paměti jsme zjistili, že tento model vykazuje zvýšenou náchylnost k audiogenním záchvatům, spolu se zvýšenou neuronální aktivací v mozkových oblastech bohatých na inzulínové receptory. Tato zjištění posilují představu, že rezistence na mozkové inzulín hraje klíčovou roli v epilepsii a může být jedním z hlavních mechanismů, které propojují tuto onemocnění,“ říká, že anzheimerova choroba, “říká, že ALZheimerova choroba,“ říká, že ALZheimerova onemocnění.

„Kromě toho výsledky pozorované ve válečném kmeni zdůrazňují důležitost genetického pozadí při formování reakce na léčbu, což naznačuje, že vnitřní charakteristiky mohou ovlivnit poruchy inzulínové signalizace, které ovlivňují progresi onemocnění,“ uzavírá výzkumník.

Stojí za zmínku, že kmen potkanů ​​s epilepsií a Alzheimerovou chorobou geneticky vyvinutý v FMRP-USP byl darován středisku potkanů, zdrojů a výzkumu (RRRC) na University of Missouri (Spojené státy), kde je v současné době k dispozici vědcům z celého světa, kteří chtějí provádět experimenty.

Předtím, než byl darován, byl kmen dezinfikován v multidisciplinárním centru pro biologický výzkum v oblasti vědy v laboratorních zvířatech (CEMIB) Státní univerzity v Campinas (UniCamp), aby překonal mezinárodní zdravotní bariéry.

Skupina pokračuje ve studiu vztahu mezi oběma nemocemi. Prostřednictvím studie podporované FAPESP a provedená ve spolupráci s Epilepsie Surgery Center (CIREP) General and School Hospital (Hospital Das Clinicas) FMRP-USP, replikují studii prováděnou na potkanech pomocí tkání od pacientů, kteří podstoupili epilepsii (a jsou rezistence vůči farmakologické léčbě).

Variace exprese genu a proteinu v buňkách těchto pacientů bude také analyzována pomocí proteomických a transkriptomických technik v další spolupráci s vědci z Harvardské univerzity ve Spojených státech.