Jak jediný protein přeměňuje leukémické buňky, aby podpořil jejich růst

Rakovinné buňky jsou vytrvalé ve své snaze růst a dělit se, často znovu připojují svůj metabolismus a modifikují RNA tak, aby zůstaly o krok napřed. Nyní vědci v UCLA Health Jonsson Comprehensive Cancer Center identifikovali jediný protein, IGF2BP3, který spojuje tyto dva procesy dohromady v leukemických buňkách. Protein posouvá, jak buňky rozkládají cukr a upřednostňují rychlou, ale neefektivní energetickou cestu a zároveň mění modifikace RNA, které pomáhají produkovat proteinové leukémie buňky, musí přežít a množit se.

The Discovery, publikovaný v Buněčné zprávyPozice IGF2BP3 jako „hlavní přepínač“ v leukémii, spojující metabolismus a regulaci RNA, procesy dlouho předpokládají, že budou fungovat samostatně. Pochopení tohoto spojení by mohlo připravit cestu pro nové terapie zaměřené na omezení energie a cest přežití, na kterých závisí rakovinné buňky.

„Očekávali jsme, že IGF2BP3 může ovládat RNA, ale neočekávali jsme, jak silně také přetvořil metabolismus,“ řekl Dr. Dinesh Rao, profesor patologie a laboratorní medicíny na lékařské fakultě Davida Geffen v UCLA a vedoucí autor studie.

„Toto spojení nebylo dosud vidět a mohlo by být rozhodující pro to, jak rakovinné buňky získávají svou výhodu. Odhalením tohoto spojení máme nyní jasnější obrázek o tom, jak se leukémie udržuje. Dodávka energie A na rakovinové buňky signálů přežití se spoléhají. “

Rao a jeho laboratoř studují IGF2BP3 téměř deset let a zjistili, že je nezbytné pro přežití leukemických buněk. Protein patří do rodiny proteinů vázajících RNA, které jsou obvykle aktivní pouze v nejranějších stádiích lidského vývoje. Po narození se jejich aktivita do značné míry uzavřela, ale u některých rakovin – včetně leukémie, nádorů mozku, sarkomů a rakoviny prsu – se přepíná zpět.

Tým má dříve zobrazeno že IGF2BP3 je nezbytný pro zvláště agresivní podtyp dětské akutní lymfoblastické leukémie. Myši vytvořené tak, aby chyběly protein, byly rezistentní na rozvíjející se leukémii, přesto zůstaly jinak zdravé, což naznačuje, že IGF2BP3 je jedinečně vázán na biologii rakoviny. Opakování buněčného metabolismu je dlouhodobě ústředním zaměřením výzkum rakovinyA Raoův tým začal zkoumat, zda IGF2BP3 také formuje, jak leukemické buňky zpracovávají energii.

Abychom pochopili, jak IGF2BP3 ovlivňuje tyto procesy, Rao a jeho tým použili specializovanou technologii zvanou The Seahorse Assay, která měří, jak buňky používají kyslík a produkují kyselinu, což v podstatě klade buňky „na běžící pás“, aby viděly, jak spalují energii.

Zjistili, když byly buňky leukémie odstraněny z IGF2BP3, jejich preferovaná energetická cesta, glykolýza, prudce poklesla. Glykolýza je rychlý, ale zbytečný způsob rozbití cukru, často upřednostňovaný rakovinnými buňkami, protože produkuje stavební bloky, které potřebují k množení.

Další experimenty sledovaly, jak se cukr zpracovával uvnitř buňky. Tým zjistil, že hladiny S-adenosylmethioninu, neboli SAM, kritická molekula, která daruje chemické značky používané k modifikaci RNA, dramaticky poklesly bez IGF2BP3. Výsledkem je, že počet methylačních značek RNA se také snížil, což odhalilo, že IGF2BP3 nejen reguluje geny, ale také znovu zapojuje metabolismus způsobem, který se živí zpět do kontroly RNA.

Jako poslední krok vědci použili speciálně inženýrské myši, kterým chyběl gen IGF2BP3. Když znovu představili lidskou verzi proteinu, vrátily se změny v metabolismu a regulaci RNA, což potvrdilo ústřední roli IGF2BP3 při řízení těchto procesů.

„Tyto experimenty odhalily a řetězová reakce„řekl Dr. Gunjan Sharma, postdoktorandský učenec v Rao Laboratory.“ Když jsme odstranili IGF2BP3, nezměnilo to jen to, jak buňky využívají energii. Narušilo také jejich chemickou rovnováhu a způsob, jakým byla regulována jejich RNA. Tak jsme si uvědomili metabolismus a kontrolu RNA IGF2BP3 v leukémii. “

Zjištění naznačují, že IGF2BP3 umožňuje leukemickým buňkám, aby se vydaly méně účinnou metabolickou cestu ne proto, že poskytuje více energie, ale proto, že dodává stavební bloky a modifikace RNA, které posilují přežití rakovinných buněk.

„Svým způsobem je IGF2BP3 hlavním plánovačem,“ vysvětlil Sharma. „Oba se to znovu připojuje Spotřeba energie a kontrola RNA Leukemické buňky pěstování tam, kde by normální buňky ne. “

Zatímco studie se zaměřila na leukémii, vědci se domnívají, že důsledky se mohou rozšířit na mnoho dalších rakovin.

„Zatímco leukémie je modelem, kde to vidíme nejjasněji, širší je to, že rakovinné buňky V celé desce může používat podobné strategie, “řekl Rao, který je členem UCLA Health Jonsson Comprehensive Cancer Center a Eli a Edythe Broad Center of Regenerativní medicíny a výzkum kmenových buněk na UCLA.„ To znamená, že vhledy z našeho výzkumu by nakonec mohly pomoci navrhnout terapie, které se zaměřují nejen leukémie ale také další rakoviny, které využívají stejné cesty. “

Vysoké hladiny IGF2BP3 by také mohly sloužit jako biomarker, poznamenali vědci, což pomáhá identifikovat rakoviny, které mohou reagovat na terapie narušující modifikace RNA nebo produkci SAM. Rao’s Lab nyní testuje malé molekuly Tento blok IGF2BP3, s nejslibnějšími strategiemi, které tyto inhibitory pravděpodobně spárují léky, které narušují metabolismus rakoviny.