Jediný enzymatický spínač řídí osud buněk ve střevní regeneraci

Vědci Memorial Sloan Kettering Cancer Center identifikovali metabolický přepínač, který určuje, zda se střevní kmenové buňky stávají absorpčními nebo sekrečními buňkami. Manipulace enzymu OGDH buď expanzi buněk palivy nebo přesměruje osud, s potenciálními důsledky pro regeneraci kolitidy a regenerativní terapii.

Kmenové buňky ve střevě udržují jemnou rovnováhu mezi sebeobnovením a diferenciací a nepřetržitě doplňují epiteliální výstelku střeva.

Jak se dělí, některé dceřiné buňky se stávají absorpčními enterocyty, které rozšiřují povrch Vychytávání živinzatímco ostatní se rozvětvují Sekreční buňky které vyrábějí hlen, antimikrobiální peptidy a hormony nezbytné pro střevní imunitu. Poranění a zánět mohou naklonit tuto rovnováhu, vyčerpat sekreční linie a narušit integritu tkáně.

Předchozí práce mapovala tuto diferenciaci na transkripční faktory a signalizační dráhy jako Wnt, BMP a Notch. Jak tato biochemická souhra formuje regenerační reakce ve složitých tkáních, zůstalo nevyřešeno, zejména v souvislosti s nemocemi, jako jsou Crohnovy a Crohn a Ulcerativní kolitidakde je zřejmá regenerativní nerovnováha.

Ve studii „metabolické adaptace směřují osud buněk během regenerace tkáně“ “ Publikováno v PřírodaVědci vytvořili indukovatelné modely myši a Střevní organoidy Chcete -li zjistit, jak metabolické dráhy ovlivňují specifikaci linie ve střevním epitelu.

Organoidy byly generovány z krypty sdružených z pěti myší na replikát a každý bazén byl nanesen a kultivován v trojnásobných jamkách. Tkáňové řezy a vzorky sekvenování RNA byly čerpány z experimentů prováděných v rakovinovém centru Memorial Sloan Kettering.

Metabolomické profilování progenitorových organoidů identifikovalo 299 metabolitů s diferenciální hojností. Absorpční progenitory vykazovaly zvýšené meziprodukty ATP a biosyntetických meziproduktů, zatímco sekreční progenitory vykazovaly zvýšený citrát, aconitate a a-ketoglutarát (akg), všechny meziprodukty v trikarboxylové kyselině (TCA), ale zmenšily downstream TCA-cyklus.

Potlačení OGDH in Střevní kmenové buňky zvýšené hladiny αkg a vedení závazku k sekreční linii bez příčiny Smrt buněk.

Suplementace analogovým akg analogovým analogovým buňkami způsobila podobné účinky. Sekreční progenitory akumulovaly akg, vykazovaly sníženou expresi enzymů TCA-cyklo-cyklus a vykazovaly zvýšenou hydroxymethylaci DNA na lokusech spojených s sekrečním osudem.

Vyčerpání OGDH v absorpčních progenitorech zhoršilo proliferaci, spustila buněčnou smrt a vyčerpala mitochondriální metabolity, jako je fumarát a malate.

In vivo, suplementace aKG a potlačení OGDH zvýšily počet buněk pohárku a Paneth a zvýšily hladiny 5-hydroxymethylcytosinu (5HMC). Během kolitidy se exprese OGDH zvýšila a akg klesla. Potlačení suplementace OGDH nebo a-ketoglutarátu tyto trendy zvrátilo a zlepšilo zotavení epitelu.

Zjištění ukazují, že OGDH funguje jako linie specifický metabolický spínačUdržování metabolických potřeb absorpčních buněk a zároveň omezující akumulaci akg v sekretorních progenitorech.

Modulací tohoto enzymu přesměrovali osud střevních kmenových buněk a zvýšené sekreční výstup buněk. Během kolitidy zásahy zaměřené na OGDH nebo doplnění akg zlepšily regeneraci tkáně.

Autoři naznačují, že metabolismus funguje nejen v důsledku osudu buněk, ale jako řidič, zvyšování možnosti, že metabolické ladění by mohlo podpořit zotavení při poruchách označených zánětem a epiteliální nerovnováhou.

Napsal pro vás náš autor Justin Jacksoneditoval Sadie Harleya skutečnost zkontrolovali a přezkoumali Robert Egan– Tento článek je výsledkem pečlivé lidské práce. Spoléháme se na čtenáře, jako jste vy, aby udrželi nezávislou vědeckou žurnalistiku naživu. Pokud vám toto hlášení záleží, zvažte a dar (zejména měsíčně). Dostanete bez reklamy účet jako poděkování.

© 2025 Science X Network