Jednobuněčná analýza odhaluje heterogenitu keratinocytů indukovanou HPV u rakoviny děložního čípku

Cervikální spinocelulární karcinom (CESC), nejrozšířenější podtyp rakoviny děložního čípku, zůstává hlavní globální zdravotní zátěží způsobenou především přetrvávající vysoce rizikovou infekcí HPV a genetickou náchylností.

Výzkumný tým vedený profesorem Ruozhengem Wangem spolu s panem Peiwenem Fanem, panem Danningem Dongem, Dr. Yanningem Fengem a Dr. Xiaonanem Zhuem z Affiliated Tumor Hospital of Xinjiang Medical University využili jednobuněčné sekvenování RNA (scRNA-seq) a multiplexní imunohistochemii (mIHC) k vymezení molekulárního prostředí časných CE. Tato práce vrhá světlo na HPV-indukovanou heterogenitu keratinocytů a remodelaci nádorového mikroprostředí (TME) během karcinogeneze a nabízí zásadní pohled na objevy terapeutických cílů. Studie byla zveřejněna v Čínský lékařský časopis dne 20. října 2025.

Sekvenování jednobuněčné RNA (scRNA-seq) nádoru a přilehlých tkání od pacientů s CESC v raném stádiu identifikovalo odlišnou populaci keratinocytů S100A7⁺PI3⁺, které byly vysoce obohacené v nádorech a úzce souvisely s infekcí HPV. Prognostická validace pomocí datového souboru TCGA ukázala, že zvýšená infiltrace těchto buněk významně korelovala s horšími výsledky pacientů. V rámci nádorů byly keratinocyty PI3⁺S100A7⁺ nalezeny v těsné prostorové blízkosti makrofágů CD163⁺, zapojené do interakcí, které spoluaktivovaly klíčové onkogenní dráhy, včetně NF-κB, TNF signalizace a interakce cytokin-receptor. Tyto signální sítě společně podporovaly proliferaci, diferenciaci a diferenciaci nádorů metastáza. Pozoruhodné je, že pacienti s vysokou infiltrací obou typů buněk vykazovali výrazně snížené celkové přežití.

Subtypování fibroblastů dále odhalilo čtyři odlišné populace. Mezi nimi byly fibroblasty spojené s rakovinou (CAF; subtyp C1) převládající v nádorových tkáních a vykazovaly silnou aktivaci zánětlivých drah, zatímco nediferencované fibroblasty (subtyp C3) byly hojnější v sousedních nerakovinných tkáních.

Prof. Wang citoval, „Identifikovali jsme PI3 a S100A7 jako významně nadměrně exprimované ve vzorcích HPV-pozitivního cervikálního spinocelulárního karcinomu ve srovnání s nenádorovými kontrolami, jak bylo potvrzeno daty TCGA. Prostřednictvím imunohistochemie jsme dále potvrdili společnou lokalizaci S100A7 a PI3 v keratinocytech, čímž jsme definovali odlišnou subpopulaci buněk PI3+S100A7+.“

Prof. Wang dále zdůraznil, že tyto interakce mezi keratinocyty a imunitními buňkami jsou klíčové při utváření prostředí nádoru:Makrofágy byly obohaceny v nádorových tkáních a vykazovaly silné přeslechy s keratinocyty, zprostředkované TNF, CCL2, CXCL8 a IL10.“

Studie vrhá světlo na to, jak HPV infekce řídí transkripční přeprogramování v keratinocytech a vytváří permisivní nádorové mikroprostředí prostřednictvím složitého stromálně-imunitního přeslechu. Tento mechanismus je pravděpodobně základem jak virové perzistence, tak raných fází maligní transformace.

Tento výzkum nejen prohlubuje naše chápání karcinogeneze děložního čípku, ale také odhaluje potenciální terapeutické cíle pro zastavení progrese onemocnění rozborem křížových rozhovorů mezi keratinocyty infikovanými HPV, imunitními buňkami a stromálními složkami na počátku CESC. Budoucí výzkumy zaměřené na dráhově specifické inhibitory nebo imunomodulační činidla zaměřená na tyto buněčné populace by mohla zásadně změnit management raného stádia CESC.

Závěrem lze říci, že tento objev představuje klíčový krok směrem k precizní medicíně v oblasti rakoviny děložního čípku – redefinuje způsob, jakým je chápáno přeprogramování buněk řízené HPV, a otevírá dveře dřívějším a účinnějším terapeutickým intervencím.