Jednobuněčná RNA-seq odhaluje roli FBLN7 ve fibróze tukové tkáně

Fibróza, která je výsledkem nadměrného ukládání extracelulární matrice (ECM), je znakem dysfunkce tukové tkáně (AT) a inzulínové rezistence související s obezitou. Objevující se důkazy naznačují, že adipogenní kmenové a prekurzorové buňky (ASPC) jsou klíčovým původem ECM proteinů a mají potenciál indukovat AT fibrózu. Zde jsme použili jednobuněčnou RNA-seq a identifikovali jedinečnou podskupinu ASPC, která úzce souvisí s funkcí ECM.

V této podskupině jsme zaznamenali pozoruhodnou upregulaci v expresi Fibulinu-7 (FBLN7), vylučovaného glykoproteinu obézních myší. Podobně u lidí hladiny FBLN7 vykazovaly zvýšení viscerálního tuku u obézních jedinců a prokázaly korelaci s klinickými metabolickými rysy. Funkční studie dále odhalily, že v reakci na kalorický přebytek jsou ASPC specifické FBLN7 knockout myši vykazují snížený stav AT fibrózy-zánětspolu se zlepšením systémového metabolického zdraví. Je pozoruhodné, že vyčerpání FBLN7 v ASPC potlačilo fibrogenní reakce indukované TGF-p, zatímco jeho nadměrná exprese takové reakce zesílila.

Mechanicky FBLN7 interagoval s trombospondinem-1 (TSP1) prostřednictvím své EGF-podobné domény vázající vápník, čímž se zvýšila stabilita proteinu TSP1. To zase usnadnilo přeměnu latentního TGF-β na jeho bioaktivní formu a následně podpořilo signální dráhy TGFBR1/Smad. Dále jsme vyvinuli neutralizační protilátku anti-FBLN7, která by mohla dramaticky zmírnit fibrózu AT vyvolanou dietou. Tyto výsledky naznačují, že FBLN7, produkovaný ASPC, má velký vliv na rozvoj AT fibrózy a může představovat potenciální cíl pro terapeutickou intervenci.