Klíčové lidské proteiny, které pohánějí replikaci koronaviru, ukazují na nové strategie léčby

Navzdory vakcínám a ošetření, SARS-CoV-2-virus, který způsobuje Covid-19-představují globální zdravotní hrozbu, poháněnou novými varianty a jeho schopností unést lidské buňky způsobem, který stále není plně pochopen. Nyní vědci ve Scripps Research určili desítky lidských proteinů, které SARS-CoV-2 potřebují k dokončení svého plného životního cyklu, od vstupu do buňky po replikaci a uvolňování nových virových částic.

Publikováno v Biologie PLOStyto nálezy Mohl by otevřít dveře novým lékovým strategiím, které se zaměřují spíše na naše vlastní proteiny než na samotný virus, což potenciálně vedlo k novým ošetřením účinným proti SARS-CoV-2 a jiným koronavirům, i když se patogeny neustále vyvíjejí.

Aby se zjistil, na které lidské proteiny SARS-CoV-2 se spoléhá, ​​výzkumný tým použil techniku ​​zvanou malou interferující RNA (siRNA) v celém genomu. Tato metoda může individuálně inhibovat lidské geny v buňkách, které jsou přirozeně citlivé na SARS-CoV-2, což odhaluje, které proteiny virus potřebuje k replikaci.

Tým odkryl 32 proteinů nezbytných pro nejranější stádia infekce, 27 proteinů, které virus používá později, a také pro buněčné dráhy, které využívá – některé dříve známé a jiné nově objevené.

„Od začátku pandemie se naše laboratoř již dlouho zaměřuje na antivirotiky, které se zaměřují na SARS-CoV-2, ale to, co tato práce podtrhuje, je důležitost posunu k pochopení toho, jak virus interaguje s hostitelem,“ říká Sumit Chanda, profesor imunologie a mikrobiologie ve Scripps Research a co-senior autor studie.

„Tím, že identifikují lidské proteiny, na které se koronaviry spoléhají, můžeme nyní přemýšlet o vývoji příští generace pana-koronavirových terapií-ošetření, která by mohla být účinná nejen proti dnešnímu SARS-CoV-2, ale i budoucí SARS-COV-3. Protože tyto strategie se zaměřují Rezistence na drogy“

Mezi identifikovanými proteiny se dva objevily jako obzvláště slibné cíle léčiva. První, Perlecan, je velký protein posetý cukrovými řetězci nalezenými v extracelulární matrici – podpůrné síťové práce, která obklopuje a organizuje naše buňky. Výzkumný tým zjistil, že špičkový protein SARS-CoV-2 se může zachytit přímo na Perlekanovy cukrové řetězce a pomáhat viru připevnění a vstoupit do lidských buněk. Blokování této interakce by mohlo zabránit tomu, aby se infekce chytila.

„Perlecan by mohl jednat téměř jako spoluzakladatel viru,“ říká autorka spolupráce Laura Martin-Sancho, která byla dříve vědcem pro zaměstnance ve společnosti Scripps Research a nyní je docentem molekulární virologie na Imperial College London. „Pokud se můžeme zaměřit na tuto interakci, můžeme být schopni zastavit infekci přímo u dveří.“

Druhý protein, bakulovirový IAP opakování obsahující 2 (BIRC2), je součástí buněčné zánětlivé dráhy. V kulturách lidských buněk a u myší infikovaných SARS-CoV-2 se léčivé sloučeniny známé jako druhé mitochondrií odvozené z aktivátorů kaspáz (SMAC) mimetika-původně vyvinutá pro spuštění buněčné smrt u rakoviny a „probudit“ spící HIV, takže terapie-přibližně inhibovaně inhibovala virová hladina u zvířecího modelu.

„S BIRC2 je opravdu nápadnou součástí, že naše laboratoř spolupracovala s SMAC Mimetics ve výzkumu HIV,“ dodává Chanda. „Najednou je vidět, jak ukazují antivirovou aktivitu proti SARS-CoV-2, bylo velkým překvapením.“

Důležité je, že tým testoval stejné lidské proteiny proti třem dalším koronavirům: SARS-CoV-1, MERS-CoV a sezónní koronavirus. Ze 47 testovaných proteinů bylo 17 konzistentně používáno všemi třemi viry, včetně proteinů, které pomáhají virům fúzovat buňkami, kopírovat se samy o sobě a ukončit infikování nových buněk.

To naznačuje, že blokování lidských proteinů, na nichž viry závisí, by mohlo tvořit základ léčiv účinných proti minulým, současným a potenciálně budoucím pandemickým koronavirům. Protože antivirotiky zaměřené na hostitele zaměřují spíše na lidské proteiny než na virové proteiny, je méně pravděpodobné, že budou podkopány rychlou mutací viru.

„Pokud máme takové antivirotiky připravené dopředu, mohli bychom je nasadit na začátku budoucího ohniska koronaviru,“ poukazuje na Chanda. „To nám dává vyšší bariéru rezistence a potenciál blokovat více virů jedinou terapií.“

Dále vědci plánují prozkoumat, zda stejné hostitelské proteiny používají také jiné respirační patogeny, jako je chřipka a RSV. V budoucích studiích budou také pokračovat v testování bezpečnosti a účinnosti slibných sloučenin.