Kmeny HIV v Indii odolávají některým nejvyššímu obecně neutralizujícímu protilátkám

V roce 1994, a Papír v Věda hlásil izolaci protilátky zvané B12od jednotlivce infikovaného HIV. Studie ukázala, že zatímco sdružená plazma obsahující miliardy protilátek od pacientů s HIV by mohla neutralizovat viry izolované pouze od 3 z 12 pacientů, B12 sám dosáhl podobné neutralizace v 8 z 12, a že s jednou pětinou množství protilátky přítomné v sdružené plazmě.

Brzy byly identifikovány další protilátky s podobnými vlastnostmi, které byly schopny neutralizovat širokou škálu variant HIV při pozoruhodně nízkých koncentracích. Byl to vzrušující vývoj, protože vědci si začali uvědomovat, že konvenční protilátky, které obvykle patří mezi nejsilnější obranu imunitního systému, jsou do značné míry neúčinné proti HIV. Tyto nové protilátky, nazývané široce neutralizující protilátky (BNABS), zvýšily naděje, že by jednoho dne pomohly ukončit pandemii.

Od té doby byly stovky BNAB identifikovány od různých jedinců infikovaných HIV. Ale navzdory včasnému vzrušení jim několik výzev bránil v tom, aby se stali dlouho hledanou „magickou kulkou“, která by mohla ukončit HIV. Jedním z hlavních problémů je ohromující genetická variace prokázaná HIV. Dokonce i v rámci jednoho pacienta koexistují nespočet virových variant, což znemožňuje, aby jakýkoli jediný BNAB neutralizoval každý virus. To znamená, že i když někdo přirozeně produkuje BNAB, únikové varianty budou přetrvávat a udržovat infekci naživu.

Kombinace BNAB

Dalo by se to potenciálně čelit podáváním kombinací BNAB, čímž se snížilo šance na virový únik. HIV má však další trik na rukávu. Jakmile je uvnitř buňky, může mlčet bez produkce nových částic viru a tak se vyhýbá detekci imunitu. V kterémkoli daném okamžiku mohou být miliony buněk v tomto tichém stavu, zatímco jiné aktivně produkují viry. Protože BNAB mohou neutralizovat pouze částice virů uvolňovaných z infikovaných buněk, tichá nádrž zůstává nedotčena. Vyčištění by to vyžadovalo udržování koktejlového ošetření BNAB protilátky, dokud se každá tichá buňka nakonec neprojeví – proces, který byl předpokládá se, že trvá několik desetiletí.

Jedním z možných řešení je trénovat tělo tak, aby samostatně vytvořilo více BNAB. Jen malá část lidí s HIV však někdy je rozvíjejí. Bez ohledu na toto omezení se vědci vakcíny snaží vyvolat produkci BNABS očkováním. Konvenční protilátky, podle definice, cílí na specifické oblasti na patogenu; Obvykle selhávají proti HIV kvůli extrémní variabilitě viru. BNAB jsou zvláštní, protože rozpoznávají konzervované oblasti virové obálky. To jsou místa, která si virus nemůže dovolit změnit, aniž by ohrozil jeho přežití. Například jedním z takových umístění je místo, které virus používá k vázání na receptory CD4 na T-buňkách pro infekci. Mutace v tomto vazebném místě CD4 by virus nemohly infikovat hostitele.

Vědci již několik let testují kombinace BNAB, aby zjistili, které z nich mohou nejlépe neutralizovat mnoho kmenů HIV nalezených po celém světě. HIV lze klasifikovat do „podtypů“, které jsou podobné, ale nikoli identické varianty viru. Každý podtyp má nesčetné kmeny, které cirkulují. Žádný jediný BNAB je nemůže zablokovat všechny. I ve stejném podtypu se kmeny mohou lišit v tom, jak jsou citlivé.

A Nedávný papír Publikováno v Journal of Virology Tým vědců vedený Jayanta Bhattacharya z Institutu Translational Health Science & Technology Institute, Faridabad, nyní ukázal, že účinnost BNAB se může také lišit mezi viry stejného podtypu cirkulujícího v různých geografických regionech.

Studie financovaná grantem týmu Science Grant DBT/Wellcome Trust India Alliance porovnávala schopnost 14 nejlepších BNAB na světě neutralizovat současné varianty HIV cirkulující v Indii a Jižní Africe.

Vědci zjistili, že indické kmeny HIV byly nejúčinněji neutralizovány široce neutralizujícími protilátkami (BNAB), které se zaměřují na oblast na virovém povrchu známém jako Glykan V3. Protilátky namířené proti vazebnému místu CD4 také vykazovaly dobrou aktivitu, i když poněkud méně. Naproti tomu protilátky zaměřené na vrchol V1/V2 proteinu virového hrotu byly mnohem méně účinné, přičemž většina indických kmenů vykazovala silnou odolnost vůči této třídě. Objevil se také zajímavý vzorec: viry, které odolávaly neutralizaci protilátkami protilátkami V1/V2-APEX, byly často dobře kontrolovány protilátkami vázajícími se na vázání CD4.

Na základě těchto pozorování tým navrhl nový koktejl tří BNAB s názvem BG18, N6 a PGDM1400, že předpovídají, že dokáže neutralizovat velkou část cirkulujících indických kmenů HIV-1 s vysokou účinností. Takové racionální kombinace by mohly pomoci překonat schopnost viru vyhnout se jednotlivých protilátkách.

Důležitá lekce

Studie také odhalila výrazné regionální rozdíly. Když byly viry z Indie porovnány s viry z Jižní Afriky, vědci zjistili, že indické kmeny byly citlivější na protilátky, jako jsou N6, 10-1074 a BG18, ale odolnější vůči CAP256-VRC26.25. Podle prof. Bhattacharya tyto rozdíly pravděpodobně vyplývají z jemných změn virového hrotku, zejména ve strukturálních motivech, které tvoří vazebná místa protilátky. Tyto změněné motivy mohou určit, zda bude určitá protilátka účinná.

Rovněž zdůraznil, že výsledky studie otevírají důležité příležitosti pro strategie prevence HIV specifické pro region, jako je pasivní imunizace vysoce rizikových jedinců s pečlivě vybranými koktejly protilátek nebo pro návrh vakcín, které vyvolávají podobně široké a silné protilátkové odpovědi. Zdůraznil také potřebu pokračujícího dohledu nad virovou diverzitou a účinností protilátek, aby se zajistilo, že nejslibnější kombinace protilátek jsou upřednostňovány pro klinický vývoj.

Celkově studie zdůrazňuje důležitou lekci pro vědce HIV po celém světě. Vzhledem k tomu, že pozoruhodná genetická rozmanitost HIV umožňuje vyvíjet se jinak v různých částech světa, nemusí nové ošetření a vakcíny fungovat všude stejným způsobem. Jak zdůraznil prof. Bhattacharya, regionální studie, jako je tato, jsou nezbytné pro navrhování terapií, které jsou skutečně účinné v globálním měřítku.

Arun Panchapakesan je docentem v Centru pro výzkum AIDS a vzdělávání v Yr Gaitonde Center, Chennai.

Publikováno – 14. září 2025 05:30