Kolaps kontroly kvality proteinů může vysvětlit, proč selže imunoterapie rakoviny

Vědci z Ohio State University Comprehensive Cancer Center – Arthur G. James Cancer Hospital a Richard J. Solove Research Institute (OSUCCC – JAMES) uvádějí klíčová zjištění o základních mechanismech reakce na stres imunitního systému na nesprávné složení proteinů a zahajují nový přístup k imunoterapeutické léčbě rakoviny zaměřující se na cyklus produkce proteinů.

Práce je Publikováno v časopise Příroda.

Pro tuto studii se vědci OSUCCC-James snažili odpovědět na dlouhodobou otázku: Proč jsou T buňky, které jsou zásadní pro bojové infekce a rozpoznávání rakovinaNěkdy se stanou „vyčerpáním“ a ztratíte svou účinnost?

V této komplexní předklinické studii vědci odhalili skrytou zranitelnost ve vyčerpaných T buňkách: jsou ohromeni špatně složenými proteiny, které zapálí dříve neuznanou stresovou cestu, nyní pojmenovaná Texpsr (proteotoxická stresová reakce při vyčerpání T-buněk).

Na rozdíl od běžných stresových reakcí, které zpomalují produkci proteinu, aby pomohla buňkám znovu získat rovnováhu, řídí syntézu proteinů do overdrive. Výsledkem je neúnavné nahromadění špatně složených proteinů, stresových granulí a toxických agregátů ¾ podobné amyloidním plakům pozorovaným u Alzheimerovy choroby. Toto přetížení je obhajuje T buňky a ochromuje jejich schopnost útočit na nádory.

Příroda recenzí imunologie popsal tento jev jako „proteotoxický šok“. Je pozoruhodné, že když vědci blokovali klíčové řidiče TexPSR v předklinických modelech, vyčerpané T buňky získaly jejich funkci a imunoterapie rakoviny se stala výrazně účinnější.

„Vyčerpání T-buněk je největší zátarasa k imunoterapii rakoviny. Naše výsledky studie představují překvapivou a vzrušující odpověď na tento základní problém a mohly by být rozhodující pro zlepšení budoucího vědeckého pokroku v oblasti lékových terapií pro rakovinu, aby se využily Imunitní systém“řekl Zihai Li, MD, Ph.D., vedoucí autor studie a zakládající ředitel Pelotonia Institute for Imuno-oncology (PIIO) v OSUCCC-James.

LI, který také slouží jako zástupce ředitele pro translační výzkum v OSUCCC – James a drží památku Klotz ve výzkumu rakoviny, studovala souvislost mezi skládáním proteinu a imunitou více než tři desetiletí. Zdůraznil: „Vědci po celém světě řeší vyčerpání T-buněk prostřednictvím studia genetiky, epigenetiky, metabolismu a dalších, ale role kontroly kvality proteinů byla do značné míry přehlížena-nyní až dosud.“

Stát Ohio výzkum rakoviny Tým také zjistil, že vysoká hladina Texpsr v T buňkách z Pacienti s rakovinou byly spojeny se špatnými klinickými reakcemi na imunoterapii. To naznačuje, že cílení na TexPSR by mohlo být nový způsob, jak zvýšit léčbu rakoviny na klinikách.

„Když se T buňky vyčerpají, pokračují v vytváření molekulárních zbraní, ale pak zničí zbraně, než mohou vykonat svou práci,“ řekl Yi Wang, první autor a doktorský student v Li’s Laboratory.

Zjištění týmu ukazují, že tento cyklus sebepoškozování protein Stres je centrálním ovladačem vyčerpání T-buněk, což nakonec deaktivuje funkci těchto imunitních buněk. Zejména byl mechanismus validován na více předklinických a klinických modelech rakoviny – včetně plic, močového měchýře, rakoviny jater a leukémie – a nasazoval svůj široký význam mezi různými typy rakoviny.