Kombinovaná terapie nabízí naději pro pacienty s AML, kteří čelí lékové rezistenci

Výzkumný tým na Oregonské zdravotní a vědecké univerzitě objevil slibnou novou kombinaci léků, která může pomoci lidem s akutní myeloidní leukémií překonat rezistenci k jedné z nejběžnějších předních terapií.

Ve studii zveřejněné dnes v Cell Reports Medicinevýzkumníci analyzovali více než 300 vzorků pacientů s akutní myeloidní leukémií nebo AML a zjistili, že spárování venetoklaxu, standardního léku proti AML, s palbociklibem, inhibitorem buněčného cyklu v současnosti schváleným pro rakovinu prsu, produkuje výrazně silnější a trvalejší antileukemickou aktivitu než samotný venetoklax. Nálezy byly potvrzeny ve vzorcích lidské tkáně a také na myších modelech nesoucích lidské leukemické buňky.

„Z 25 testovaných kombinací léků byl nejúčinnější venetoklax plus palbociclib. To nás skutečně motivovalo hlouběji prozkoumat, proč to funguje tak dobře – a proč se zdá, že překonává odpor pozorovaný u současné terapie,“ řekla Melissa Stewart, Ph.D., výzkumná asistentka na OHSU a hlavní autorka studie.

Více než 20 000 Američanů je každoročně diagnostikováno s AML, což z ní činí jeden z nejběžnějších typů leukémie – a jeden z nejagresivnějších.

Velká výzva: Odolnost vůči lékům

Vzhledem k tomu, že lék byl schválen Food and Drug Administration v roce 2019, venetoklax v kombinaci s azacitidinem se rychle stal běžnou léčbou pro mnoho lidí s AML. Ale odpor zůstává téměř univerzálním problémem.

„Bohužel, téměř každý bude mít nakonec lékovou rezistenci,“ řekl odpovídající autor studie, Jeffrey Tyner, Ph.D., profesor buněčné, vývojové a rakovinové biologie na lékařské fakultě OHSU.

Tento režim zlepšil míru počáteční odpovědi a kvalitu života, ale pětileté přežití u AML je stále jen asi 25 % až 40 %. Čeká nás spousta práce.“

Jeffrey Tyner, School of Medicine, OHSU

Tyner, spoluvedoucí národního programu Beat AML 1.0, uvedl, že nová studie přímo staví na práci této národní iniciativy, která má pomoci transformovat a rozšířit léčbu AML.

„Tato kombinace byla nominována na základě dat Beat AML a Dr. Stewart tuto předpověď potvrdil a ukázal nejen to, že to funguje, ale také proč,“ řekl Tyner.

Studie zjistila, že AML buňky vystavené samotnému venetoklaxu se snaží adaptovat zvýšením produkce bílkovin, což je posun, který jim pomáhá přežít. Přidání palbociklibu, léku schváleného pro rakovinu prsu, zablokovalo tuto adaptaci regulací mechanismu produkce bílkovin uvnitř buňky.

„Vzorky pacientů, které silně reagovaly na kombinaci, ukázaly jasnou downregulaci genů zapojených do syntézy proteinů,“ řekl Stewart. „Tohle bylo velké vodítko.“

Skríning CRISPR v rámci celého genomu také odhalil, že zatímco samotný venetoklax se stává účinnějším, když jsou ztraceny geny pro produkci proteinů, kombinovaná terapie nespoléhá na stejnou zranitelnost – což je známkou toho, že tyto dva léky spolupracují na uzavření mnoha cest přežití.

Výzkumný tým testoval kombinaci pomocí myších modelů implantovaných lidskými AML buňkami nesoucími mutace, o kterých je známo, že způsobují rezistenci na venetoklax.

„V tomto modelu samotný venetoklax vůbec neprodloužil přežití – přesně jak bychom očekávali na základě genetiky,“ řekl Stewart. „Ale s touto kombinací žila většina myší 11 až 12 měsíců. Ve skutečnosti jedna myš byla ještě naživu, když studie skončila.“

Osobní spojení, sledování dat

Stewart říká, že projekt má osobní význam.

„Přežila jsem rakovinu prsu a byla jsem léčena zde na OHSU, takže vím, jaké to je být pacientkou s rakovinou,“ řekla. „Naděje, kterou může přinést výzkum a klinické studie – to je to, co mě motivuje. Práce na AML mi dala způsob, jak přispět.“

Oba výzkumníci zdůraznili důležitost sledování vědeckých dat, i když vedou mimo tradiční hranice.

„Někteří by se mohli zeptat, proč by lék na rakovinu prsu fungoval u AML,“ řekl Tyner. „Ale biologie může být sdílena napříč velmi různými druhy rakoviny. To je skvělý příklad toho, proč je důležité mít otevřenou mysl a sledovat data, kam vedou.“

Stewart řekl, že tým již vyhodnocuje další léky podobné palbociclibu – mnohé z nich jsou také schváleny pro rakovinu prsu – s cílem rozšířit budoucí možnosti klinických studií. Vědci doufají, že posunou kombinaci směrem ke klinickému testování.

„Zatím jsme to na pacientech netestovali, ale na základě všeho, co jsme viděli, naše předpověď je, že tato kombinace by zmírnila většinu známých mechanismů rezistence vůči současné standardní terapii,“ řekl Tyner. „Udělat z toho klinickou realitu bude vyžadovat práci, ale to je přesně důvod, proč děláme to, co děláme.“