Laktát a laktylace řídí metabolické, epigenetické přeprogramování u gynekologických nádorů

Laktát, kdysi považovaný za metabolický odpadní produkt, je nyní uznáván jako klíčový regulátor buněčné homeostázy a progrese onemocnění. U gynekologických malignit – včetně rakoviny vaječníků, děložního čípku a endometria – akumulace laktátu řídí novou posttranslační modifikaci známou jako laktylace. Tato modifikace slouží jako kritický most mezi metabolickým přeprogramováním a epigenetickou regulací, podporuje proliferaci nádoru, metastázy a rezistenci vůči terapii. Vznikající terapeutické strategie zaměřené na produkci, transport a laktylaci laktátu samotnou vykazují významný protirakovinný potenciál, zejména v kombinaci s imunoterapií. Tento přehled zkoumá roli laktátu a laktylace u gynekologických nádorů a zdůrazňuje slibné směry pro cílenou terapii.

Laktátový metabolismus a biologické funkce

Laktát je primárně produkován glykolýzou za anaerobních podmínek nebo v důsledku Warburgova efektu – metabolického znaku rakoviny, kdy buňky přednostně využívají glykolýzu i v přítomnosti kyslíku. Laktát kromě své role energetického substrátu reguluje redoxní rovnováhu, syntézu mastných kyselin a funkci imunitních buněk. V nádorovém mikroprostředí (TME) je akumulace laktátu umocněna metabolickými poruchami a přispívá k imunosupresi a chemorezistenci.

Proces laktylace

Laktylace je reverzibilní epigenetická modifikace zahrnující kovalentní připojení laktátu k lysinovým zbytkům na histonech a nehistonových proteinech. Laktylace lysinu (Kla), objevená v roce 2019, je regulována třemi třídami enzymů:

• Spisovatelé: Jako například p300/CBP, které katalyzují laktylaci.

• Gumy: Včetně HDAC a sirtuinů, které odstraňují laktylové skupiny.

• Čtenáři: Jako Smarca4, které rozpoznávají místa laktylace a zprostředkovávají následné účinky.

Alanyl-tRNA syntetázy (AARS1/2) působí jako intracelulární laktátové senzory a laktyltransferázy, které usnadňují laktylaci cílů, jako je p53, což koreluje se špatnou prognózou. K laktylaci dochází jak na histonových proteinech (např. H3K18la, H4K12la), tak na nehistonových proteinech, což ovlivňuje transkripci, opravu DNA, autofagii a aktivitu metabolických enzymů.

Role laktylace u gynekologických malignit

Laktylace řídí malignitu a rezistenci na léčbu u gynekologických nádorů prostřednictvím mnoha mechanismů:

• Rakovina vaječníků (OC):

  
  

  • H3K18la upreguluje CCL18, podporuje polarizaci makrofágů M2 a imunitní únik.

  • Laktylace PFKP zesiluje glykolýzu prostřednictvím modulace PTEN.

  • Laktylace RAD51 zlepšuje homologní rekombinační opravu a propůjčuje rezistenci na platinu.

  • H4K12la aktivuje RAD23A a MYC, čímž pohání odpor niraparibu.

• Rakovina děložního čípku (CC):

  
  

  • H3K18la upreguluje GPD2, čímž usnadňuje polarizaci makrofágů M2.

    
    
    

  • DCBLD1 laktylace stabilizuje glukózo-6-fosfátdehydrogenázu a aktivuje pentózofosfátovou dráhu.

  • HPV-16 E6 inhibuje laktylaci G6PD a mění metabolický tok.

• Rakovina endometria (EC):

  
  

  • H3K18la podporuje expresi USP39, stabilizuje PGK1 a aktivuje dráhu PI3K/AKT/HIF-la.

  • PFKM laktylace zvyšuje glykolýzu a invazivitu.

Epigenetická terapie zaměřená na laktylaci

Terapeutické strategie mají za cíl narušit metabolismus laktátu a laktylaci, aby se zvrátily maligní fenotypy:

• Metabolické rušení:

  
  

  • 2-Deoxy-D-glukóza (2-DG) inhibuje hexokinázu a snižuje produkci laktátu.

  • Tanshinon I snižuje hladinu glykolytických enzymů (např. LDHA, PFKP) a snižuje hladiny H3K18la.

  • Monoklonální protilátky ENO1 blokují glykolýzu u rakoviny děložního čípku.

• Inhibitory laktátového transportéru:

  
  

  • Syrosingopin a AZD3965 inhibují monokarboxylátové transportéry (MCT1/4), čímž narušují přeměnu laktátu.

  • CD147 reguluje lokalizaci membrány MCT a je potenciálním lékovým cílem.

• Imunoterapeutické strategie:

  
  

  • Laktátem řízená laktylace upreguluje PD-L1. Kombinace LDHA nebo MCT inhibitorů s anti-PD-1/PD-L1 protilátkami zvyšuje účinnost.

    
    

  • Resveratrol inhibuje glykolýzu a produkci laktátu, čímž snižuje imunosupresi zprostředkovanou Treg.

• Jiné terapeutické cíle:

  
  

  • Inhibitory LDHA (např. oxamát) indukují apoptózu a autofagii.

  • Metformin, samotný nebo s nelfinavirem, snižuje laktylaci prostřednictvím aktivace SIRT3.

  • Cold atmospheric plasma (CAP) downreguluje USP49, zvyšuje degradaci HDAC3 a podporuje feroptózu zprostředkovanou p53.

Výzvy a budoucí směry

Navzdory slibným předklinickým výsledkům zůstává několik problémů:

• Laktát se podílí na různých fyziologických procesech, což vyvolává obavy ohledně specifity a toxicity léčiva.

• Mnoho látek zacílených na laktylaci je stále v raném vývoji a jen málo z nich dosáhlo klinických studií.

• Izoformně selektivní inhibitory a tkáňově specifické aplikační systémy jsou potřebné k minimalizaci mimocílových účinků.

Budoucí výzkum by se měl zaměřit na:

• Identifikace gynekologických míst laktylace specifických pro rakovinu pomocí multi-omics a strojového učení.

• Vývoj prognostických modelů a biomarkerů na bázi laktylace.

• Zkoumání přímého zacílení laktylačních enzymů (autoři, mazáci, čtenáři).

• Ověřování kombinovaných terapií ve velkých klinických studiích.

Závěr

Laktylace představuje mechanické spojení mezi metabolickým přeprogramováním a epigenetickou regulací u gynekologických malignit. Ovlivňuje klíčové procesy, jako je imunitní únik, oprava DNA a chemorezistence. Zacílení metabolismu laktátu a laktylace prostřednictvím metabolické interference, inhibice transportéru a imunoterapie nabízí slibný multimodální přístup. Budoucí snahy o zlepšení lékové specifity a ověření strategií zaměřených na laktylaci v klinických podmínkách mohou významně zlepšit výsledky u pacientek s gynekologickými nádory.