Léky GLP-1 zklidňují zánět kromě cukrovky a hubnutí

Nové důkazy ukazují, že terapie založené na GLP-1 nejen snižují hladiny glukózy a pomáhají při hubnutí, ale také snižují zánět v srdci, ledvinách, játrech a mozku, což odhaluje širší terapeutický potenciál mimo metabolismus.

Protizánětlivé působení léků GLP-1 napříč orgány. Agonisté GLP-1R vykazují široké protizánětlivé účinky v mnoha periferních orgánech, včetně centrálního nervového systému, plic, kardiovaskulárního systému, jater, střev, ledvin a kloubů. Důkazy z preklinických i klinických studií podporují jejich protizánětlivou roli v kardiovaskulárním systému, játrech, ledvinách a kloubech. Potenciální protizánětlivé účinky signalizace GLP-1 v centrálním nervovém systému, plicích a střevech však musí být plně objasněny a vyžadují další zkoumání.

V nedávné studii publikované v Journal of Clinical Investigationvýzkumníci přezkoumali protizánětlivé účinky a mechanismy glukagonu podobného peptidu 1 (GLP-1) založené na terapiích.

Vývoj GLP-1 léčiva změnila terapeutické možnosti pro pacientů s diabetem 2. typu (T2D), kteří nejsou schopni dosáhnout dostatečné kontroly glukózy pomocí stávající léčby. Tyto léky také přinesly významné výhody pro obézní jedince, kteří nebyli schopni dosáhnout adekvátní redukce hmotnosti úpravou životního stylu. GLP-1 léky snižují výskyt komplikací spojených s obezitou a T2D.

Nasvědčuje tomu rostoucí množství důkazů GLP-1 má protizánětlivé účinky nezávislé na jeho metabolických účincích. Pochopení jak GLP-1 reguluje zánět poskytne pohled na pleiotropní výhody GLP-1 receptor (GLP-1R) agonismus. V této studii výzkumníci shrnuli protizánětlivé účinky GLP-1 léčiv, zahrnující nově se objevující koncepty a jejich klinický význam.

Protizánětlivé účinky léků GLP-1 nezávisle na úbytku hmotnosti

Několik GLP-1 léky, včetně semaglutidu, liraglutidu a exenatidu, snižují plazmatické hladiny C-reaktivního proteinu (např.CRP), zástupce systémového zánětu, u lidí s obezitou popř T2D. To může být částečně zprostředkováno zlepšením hubnutí a kontroly glukózy. Ve velkém VYDRŽET a PRŮKOPNÍK pokusů, pouze asi 20–60 % z nich CRP snížení bylo vysvětleno hmotností a glykémií. V PIONEER-2, orální semaglutid snížen CRP, zatímco empagliflozin ne, navzdory podobnému úbytku hmotnosti. Silnější léky, jako je semaglutid, tirzepatid a liraglutid, mohou mít vynikající protizánětlivé účinky.

nicméně GLP-1 léky také vykazují protizánětlivé účinky nezávisle na jejich metabolických účincích. Například jedna dávka semaglutidu nebo exenatidu snížila cirkulující hladiny tumor nekrotizujícího faktoru (TNF-a) u myší vystavených lipopolysacharidu (LPS). Navíc exenatid snižuje regulaci TNF a interleukin-1p (IL1B) v mononukleárních buňkách lidské periferní krve. Tyto účinky se projeví během několika hodin a předcházejí jakékoli významné redukci hmotnosti. navíc IL-6 infuze elevuje GLP-1 u myší, ale ne u lidí, což podtrhuje druhově specifickou regulaci zánětu.

GLP-1 léky při neuro- a kardiovaskulárních zánětech

Mikroglie po aktivaci vylučují prozánětlivé cytokiny, stimulují blízké reaktivní astrocyty a zesilují lokální neurozánět. Pětiměsíční léčba s PEGylovaný exenatid (NLY01) bylo zjištěno, že snižuje sekreci komplementu 1q (Clq), IL-laa TNF-a primární myší mikroglií, čímž se omezí konverze astrocytů na neurotoxický fenotyp. Není jasné, zda tyto nervové protizánětlivé účinky GLP-1 léky spoléhají na GLP-1R aktivita. Mnoho neuroprotektivních účinků zůstává kauzálně spojeno s protizánětlivými mechanismy a některé myší modely Alzheimerovy choroby nereagovaly na semaglutid nebo tirzepatid, což zdůrazňuje, že ne všechny nervové přínosy jsou ve všech studiích konzistentní.

U myších modelů Parkinsonovy choroby léčba s NLY01 po dobu pěti měsíců byla ochranná proti neurodegeneraci. Navíc v transgenním myším modelu Alzheimerovy choroby byla léčba liraglutidem spojena se zlepšením funkce paměti. Přehled však zdůrazňuje, že přímé připisování těchto účinků je GLP-1R– zprostředkované protizánětlivé dráhy je třeba přesvědčivě prokázat.

Bylo hlášeno, že 14týdenní léčba liraglutidem snížila velikost aterosklerotických plaků v aortách myší. Naproti tomu kontrolní myši s odpovídajícím úbytkem hmotnosti nebyly chráněny před aterosklerózou, což naznačuje, že liraglutid má antiaterogenní účinky nezávislé na úbytku hmotnosti. Podobně semaglutid snižuje velikost plaku a zátěž a také snižuje prozánětlivý genový program u myší.

U myší s akutním infarktem myokardu léčba liraglutidem snížila síň IL6 výrazu a oběhu IL-6 úrovně. Dále klinické studie ukazují, že dlouhodobě působící GLP-1 léky snižují kardiovaskulární příhody u jedinců s T2D nebo obezita. Tyto přínosy se objevují rychle po zahájení léčby, což naznačuje GLP-1 léky mohou snížit kardiovaskulární příhody, alespoň částečně, prostřednictvím mechanismů nezávislých na hubnutí. Recenze to také uvádí GLP-1 léky snižují komplikace u stavů, jako je obstrukční spánková apnoe (OSA), čímž se rozšiřuje jejich kardiometabolický význam.

GLP-1 léky při zánětu ledvin a jater

Bylo zjištěno, že léčba analogem exenatidu významně snižuje akumulaci lipidů v játrech, hmotnost jater a plazmatické hladiny alanintransaminázy u myší na dietě s vysokým obsahem trans-tuků; tyto účinky byly zrušeny v r Glp1r-nulové myši na stejné stravě. Klinické studie zaznamenaly příznivé výsledky s GLP-1 léky u jedinců se steatohepatitidou spojenou s metabolickou dysfunkcí.

V klinické studii byla jednoletá léčba dulaglutidem u jedinců s chronickým onemocněním ledvin (CKD) a T2D vedlo ke zvýšené odhadované rychlosti glomerulární filtrace ve srovnání s inzulínem glargin. V samostatném procesu zahrnujícím T2D pacientů, léčba semaglutidem snížila riziko CKD a kardiovaskulární úmrtí o 24 %, což oddaluje progresi dysfunkce ledvin během čtyř let. Přehled také zdůraznil, že renální a jaterní přínosy léčivých přípravků GLP-1 se zdají být mechanicky spojeny jak se systémovými metabolickými zlepšeními, tak s lokální protizánětlivou signalizací.

Léky GLP-1 při artritidě a zánětu plic

Jedna dávka liraglutidu podaná předtím LPS bylo zjištěno, že expozice u myší zmírňuje poškození plic a snižuje expresi IL-6, IL-lpa TNF v plicích. Podobně denní léčba liraglutidem snížila regulaci plicního CC motivu chemokinového ligandu 2 (Ccl2) a IL-6 u myší během chřipkové infekce. Podobně jedna dávka semaglutidu snížila regulaci plic IL-lp, TNFa IL-6 exprese v modelu zánětu plic vyvolaného polymikrobiální sepsí. Nálezy v plicích jsou závislé na modelu; liraglutid exacerboval bleomycinem indukované poškození plic u myší, což kontrastuje s ochrannými účinky u myší LPSmodely chřipky a sepse.

V modelu osteoartrózy snížila jediná injekce liraglutidu synovitidu a citlivost na bolest, aniž by to ovlivnilo tělesnou hmotnost. U myší primární chondrocyty stimulované s IL-lpléčba liraglutidem snížena Tnf a oxid dusnatý syntáza 2 (č.2). V klinické studii zahrnující obézní jedince s osteoartrózou kolenního kloubu byl semaglutid spojen s větším zlepšením skóre indexu osteoartrózy. Přehled však poznamenává, že tyto výsledky, i když jsou slibné, zůstávají předběžné a vyžadují potvrzení ve větších výsledných studiích.

Úvahy o mechanismu a receptorové expresi

Recenze to zdůrazňuje GLP-1R exprese v periferních imunitních a neimunitních tkáních je velmi nízká a technicky náročná na detekci, což vyžaduje použití ověřených multimodálních metod. Protizánětlivé účinky pravděpodobně vznikají prostřednictvím obou přímých GLP-1R aktivace u vzácných typů buněk a nepřímé neurální nebo metabolické přeslechy. Tirzepatidův duál GLP-1R a GIPR agonismus může poskytnout zřetelné protizánětlivé účinky, z nichž některé přetrvávají, i když jsou neuronální GLP-1R signalizace je narušena.

Závěrečné poznámky

I když periferní orgány mají poměrně nízké GLP-1R výraz, GLP-1 léky mají protizánětlivé účinky prostřednictvím nepřímých a přímých mechanismů zahrnujících neurální, imunitní a vaskulární přeslechy. Vzhledem k těmto protizánětlivým účinkům se spekuluje, že GLP-1 léky by mohly narušit imunitní obranu hostitele; současné důkazy však nenaznačují vyšší riziko infekce nebo rakoviny související s obezitou. Ačkoli byla hlášena cholecystitida, velké výsledky studií neprokázaly signály pankreatitidy a současné důkazy nenaznačují zvýšené riziko infekce nebo rakoviny související s obezitou. Přezkum dále rozlišuje mezi zjištěnými výslednými přínosy (CVD, CKDa OSA) a stavy, které jsou stále předmětem zkoumání (neurodegenerace, artritida a některé jaterní endpointy).