Mapování přepínače serotoninu mozku by mohlo vést k lepším antidepresivům

V objevu, který by mohl vést vývoj antidepresiv nové generace a antipsychotických léků, vyvinuli vědci na Icahn School of Medicine na Mount Sinai nové poznatky o tom, jak kritický mozkový receptor pracuje na molekulární úrovni a proč to záleží na léčbě duševního zdraví.

Studie zveřejněná v online čísle 1. srpna Vědecké pokroky, Zaměřuje se na 5-HT1A serotoninový receptor, hlavní hráč v regulaci nálady a společný cíl tradičních antidepresiv a novějších terapií, jako jsou psychedelika. Navzdory svému klinickému významu zůstal tento receptor špatně pochopen, přičemž mnoho z jeho molekulárních a farmakologických vlastností do značné míry podcenilo-až dosud.

Tento receptor je jako ovládací panel, který pomáhá zvládat, jak mozkové buňky reagují na serotonin, klíčovou chemickou látku zapojenou do nálady, emocí a poznání. Naše zjištění vrhají světlo na to, jak tento ovládací panel funguje-to, co přepíná, převrátí, jak signalizuje jemné tuny a kde leží jeho limity. Toto hlubší porozumění by nám mohlo pomoci navrhnout lepší terapie pro duševní zdraví, jako je deprese, úzkost a schizofrenie. “

Daniel Wacker, PhD, odborný asistent farmakologických věd a neurověda na lékařské fakultě Icahn na hoře Sinai

Pomocí inovativních laboratorních technik výzkumný tým zjistil, že receptor 5-HT1A je ze své podstaty zapojen tak, aby upřednostňoval určité buněčné signalizační dráhy před ostatními-bez ohledu na lék používané k jeho cílení. Drogy však mohou stále ovlivnit sílu, s jakou jsou tyto cesty aktivovány. Bylo například zjištěno, že antipsychotický asenapin (značka SAPHRIS) selektivně zapojuje konkrétní signální trasu kvůli jeho relativně slabé aktivitě v receptoru.

Aby se tyto mechanismy podrobněji prozkoumaly, vědci kombinovali experimenty v laboratorních buňkách s kryo-elektronovou mikroskopií s vysokým rozlišením-špičkovou zobrazovací technologií, která odhaluje molekulární struktury téměř atomové rozlišení. Jejich práce se zaměřila na to, jak různé léky aktivují receptor 5-HT1A a jak receptor interaguje s interními signalizačními proteiny známými jako G proteiny.

Různé signální dráhy řízené receptorem 5-HT1A jsou spojeny s různými aspekty nálady, vnímání a dokonce i bolestí. Protože vědci lépe chápou, které cesty jsou aktivovány a jak mohou přesněji navrhovat léky, které léčí specifické příznaky nebo stavy bez nežádoucích vedlejších účinků.

„Naše práce poskytuje molekulární mapu toho, jak tlačítka různých drog na tento receptor aktivují nebo umlčují specifické cesty, které ovlivňují funkci mozku,“ říká první autor Audrey L. Warren, bývalý student v laboratoři Dr. Wackera, který je nyní postdoktorandským výzkumníkem na Columbia University. „Tím, že přesně pochopíte, jak tyto léky interagují s receptorem, můžeme začít předpovídat, které přístupy by mohly vést k účinnější nebo cílené léčbě a které z nich pravděpodobně nebude fungovat. Je to krok k navrhování terapií nové generace s větší přesností a méně vedlejšími účinky.“

V obzvláště překvapivém zjištění vědci zjistili, že fosfolipid-typ tukové molekuly nalezený v buněčných membránách hraje hlavní roli při řízení aktivity receptoru, téměř jako skrytý spoluzakladatel. Toto je poprvé, kdy byla taková role pozorována u více než 700 známých receptorů tohoto typu v lidském těle.

Zatímco současná antidepresiva často trvá týdny, vědci doufají, že toto nové porozumění signalizaci 5-HT1A by mohlo pomoci vysvětlit tato zpoždění a vést k rychlejšímu působícímu alternativám.

„Tento receptor může pomoci vysvětlit, proč standardní antidepresiva trvá dlouho do práce,“ říká Dr. Wacker. „Pochopením toho, jak funguje na molekulární úrovni, máme jasnější cestu k navrhování rychlejší a účinnější léčby, nejen pro depresi, ale také pro podmínky, jako je psychóza a Chronická bolest. Je to klíčový kus hádanky. “

Výzkumný tým dále plánuje hlouběji vykopat roli „kofaktora“ fosfolipidu a otestovat, jak jejich laboratorní nálezy drží ve složitějších experimentech. Pracují také na přeměně těchto objevů na sloučeniny v reálném světě, které by se mohly stát budoucí psychiatrickými léky, a staví na svém dřívějším úspěchu u kandidátů na drogy odvozené z psychedeliky.

Příspěvek je nazván „Strukturální determinanty selektivity podtypu G proteinu v serotoninovém receptoru 5-HT1A“.

Autoři studie, jak je uvedeno v časopise, jsou Audrey L. Warren, Gregory Zilberg, Anwar Abbassi, Alejandro Abraham, Shifan Yang a Daniel Wacker.

Tato práce byla podporována NIH Grant GM133504. Další podpora přišla z NIH T32 Training Grant GM062754 a DA053558 a NIH F31 Fellowship MH132317.